Mikroskopijne zmiany kwasowości w naszych komórkach mogą mieć dramatyczny wpływ na ich zachowanie. Efekt ten wynika ze stężenia protonów, czyli pH, miary tego, jak kwasowy lub zasadowy jest roztwór. Białka, które są głównymi końmi pociągowymi naszych komórek, są szczególnie wrażliwe na te wahania. Zmiana reakcji białek na pH może przyczynić się do rozwoju chorób, takich jak nowotwory i zaburzenia neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera i choroba Huntingtona.
Przez lata badacze próbowali dokładnie określić, jak białka reagują na zmieniające się poziomy pH. Tradycyjnie identyfikacja białek wrażliwych na pH była procesem pracochłonnym i wymagającym dokładnego testowania każdego białka indywidualnie w obrębie szlaku sygnałowego, aby sprawdzić, czy reaguje ono na zmiany pH. To żmudne podejście przyniosło ograniczone rezultaty. Chociaż wiadomo, że pH odgrywa rolę w ważnych procesach komórkowych, takich jak ruch i podział komórek, potwierdzono, że tylko około 70 z ogromnej liczby białek cytoplazmatycznych jest wrażliwych na pH.
Teraz naukowcy z Uniwersytetu Notre Dame opracowali rewolucyjne narzędzie komputerowe, które znacznie przyspiesza ten proces. Program ten może przeanalizować setki białek w ciągu zaledwie kilku dni, skutecznie przewidując, które z nich są wrażliwe na zmiany pH i potencjalnie przyczyniają się do postępu choroby.
Odkrywanie kodu molekularnego wrażliwości na pH
Nowa metoda opiera się na istniejących danych strukturalnych białek przechowywanych w globalnym repozytorium zwanym RCSB Protein Data Bank. Następnie program wykorzystuje dane eksperymentalne zwane wartościami pKa, które wskazują pH, przy którym określone aminokwasy (przyszłe elementy białkowe) zyskują lub tracą protony. Informacje te umożliwiają programowi modelowanie zmian ładunków elektrycznych w białkach w zależności od poziomu pH i przewidywanie, w jaki sposób te zmiany ładunku mogą zmienić strukturę białka.
Naukowcy skupili się na aminokwasach, które łatwo zmieniają ładunek w wąskim zakresie pH występującym w zdrowych komórkach (około 7,2–7,6). Nawet niewielkie zmiany w ładunkach tych ważnych aminokwasów mogą powodować efekt kaskadowy, który rozprzestrzenia się po całej strukturze białka i wpływa na jego funkcję. Zjawisko to nazywa się allosterią i jest pośrednim mechanizmem regulacyjnym wpływającym na aktywność białek poza miejscami, w których zachodzą zmiany pH.
Ukierunkowana terapia nowotworów poprzez odkrycia obliczeniowe
W programie pomyślnie przewidziano wrażliwość na pH kluczowego białka zwanego SHP2, które bierze udział w sygnalizacji, odpowiedzi immunologicznej i rozwoju. Doświadczenia potwierdziły, że przyłączenie protonów do dwóch specyficznych reszt w SHP2 powoduje radykalną zmianę jego kształtu, przełączając go z nieaktywnego stanu „zamkniętego” do aktywnego stanu „otwartego”. Odkrycie to rzuca światło na to, jak pH subtelnie kontroluje aktywność SHP2.
Ponadto w ramach programu zidentyfikowano wzór regionów wrażliwych na pH w szerokim zakresie białek domeny SH2, w tym c-Src. C-Src jest często nadaktywny w przypadku wielu nowotworów, co prowadzi do niekontrolowanego wzrostu komórek. Analiza wykazała, że normalny c-Src zachowuje się inaczej przy różnych poziomach pH: jest aktywny przy niskim pH i nieaktywny przy wysokim pH. Jednakże mutacje związane z nowotworem w tych specyficznych regionach wrażliwych na pH zakłócają tę delikatną regulację, czyniąc c-Src niewrażliwym na zmiany pH i sprzyjając jego nadmiernemu obciążeniu w nowotworach.
Odkrycie to otwiera nowe możliwości w zakresie celowanej terapii nowotworów. Dzięki dokładnemu zrozumieniu, w jaki sposób pH reguluje aktywność c-Src, badacze mogą teraz opracować leki naśladujące naturalne mechanizmy regulacyjne, przywracające normalną wrażliwość na pH i selektywnie hamujące zmutowaną, patogenną formę białka.
To rewolucyjne narzędzie komputerowe może zrewolucjonizować nasze rozumienie funkcji białek w zdrowiu i chorobie. Oprócz raka, terapie ukierunkowane na białka wrażliwe na pH mają ogromny potencjał w leczeniu różnych chorób, w których brak równowagi pH prowadzi do dysfunkcji – od cukrzycy i chorób autoimmunologicznych po urazowe uszkodzenie mózgu. Gdy naukowcy wykorzystają tę nową moc, przyszłość stanie się jaśniejsza pod względem opracowania wysoce ukierunkowanych i skutecznych terapii.
