Pequenas mudanças na acidez das nossas células podem ter enormes impactos no seu comportamento. Essa influência vem de algo chamado concentração de prótons, ou pH – uma medida de quão ácida ou alcalina é uma solução. As proteínas, os cavalos de batalha das nossas células, são particularmente sensíveis a estas mudanças. Alterações na capacidade de resposta do pH podem contribuir para o desenvolvimento de doenças como câncer e distúrbios neurodegenerativos como Alzheimer e Huntington.
Durante anos, os pesquisadores têm lutado para identificar exatamente como as proteínas respondem às mudanças nos níveis de pH. Tradicionalmente, a identificação de proteínas sensíveis ao pH envolvia um processo tedioso: testar meticulosamente cada proteína individualmente dentro de uma via de sinalização para ver se ela reagia às alterações de pH. Esta abordagem meticulosa produziu resultados limitados. Embora os cientistas saibam que o pH desempenha um papel em processos celulares cruciais, como o movimento e a divisão celular, apenas cerca de 70 proteínas citoplasmáticas foram confirmadas como sensíveis ao pH, dentre inúmeras possibilidades.
Agora, pesquisadores da Universidade de Notre Dame desenvolveram uma ferramenta computacional inovadora que acelera drasticamente esse processo. Este pipeline pode analisar centenas de proteínas em apenas alguns dias, prevendo com eficiência quais são sensíveis às alterações de pH e potencialmente impulsionando a progressão da doença.
Desvendando o código molecular da sensibilidade ao pH
O novo método baseia-se em dados estruturais existentes de proteínas alojados num repositório global denominado RCSB Protein Data Bank. O programa então incorpora dados experimentais conhecidos como valores de pKa, que indicam o pH no qual aminoácidos específicos (os blocos de construção das proteínas) ganham ou perdem prótons. Esta informação permite ao programa modelar como as cargas elétricas nas proteínas mudam dependendo dos níveis de pH e prevê como essas mudanças de carga podem alterar a estrutura da proteína.
Os investigadores concentraram a sua atenção nos aminoácidos que alteram rapidamente a sua carga dentro da estreita faixa de pH típica das células saudáveis (cerca de 7,2 a 7,6). Mesmo mudanças subtis nestas cargas de aminoácidos cruciais podem desencadear um efeito dominó, espalhando-se por toda a estrutura da proteína e impactando a sua função. Este fenômeno é conhecido como alostério – um mecanismo regulatório indireto que influencia a atividade das proteínas longe do local onde ocorrem as alterações de pH.
Visando o câncer por meio da descoberta computacional
O pipeline previu com sucesso a sensibilidade ao pH de uma proteína chave chamada SHP2, envolvida na sinalização celular, resposta imunológica e desenvolvimento. Experimentos confirmaram que a ligação de prótons a dois resíduos específicos dentro do SHP2 faz com que sua forma mude drasticamente, mudando-o de um estado inativo “fechado” para um estado ativo “aberto”. Esta descoberta esclarece como o pH controla sutilmente a atividade do SHP2.
Além disso, o pipeline identificou um padrão de locais sensíveis ao pH em uma ampla gama de proteínas contendo o domínio SH2, incluindo c-Src. A C-Src é frequentemente hiperativa em muitos tipos de câncer, levando ao crescimento celular descontrolado. A análise revelou que a c-Src normal se comporta de maneira diferente em vários níveis de pH: é ativa em pH baixo e inativa em pH alto. No entanto, mutações relacionadas com o cancro nestes locais específicos sensíveis ao pH perturbam esta delicada regulação, tornando a c-Src insensível às alterações do pH e contribuindo para a sua hiperactividade nos tumores.
Esta descoberta abre caminhos interessantes para terapias direcionadas ao câncer. Ao compreender precisamente como o pH regula a atividade da c-Src, os pesquisadores podem agora projetar medicamentos que imitem os mecanismos reguladores naturais, restaurando a sensibilidade normal do pH e inibindo seletivamente a forma mutada e causadora de doenças da proteína.
Esta ferramenta computacional inovadora promete revolucionar a nossa compreensão da função das proteínas na saúde e na doença. Além do cancro, a abordagem às proteínas sensíveis ao pH tem um imenso potencial para tratar uma vasta gama de condições em que os desequilíbrios do pH contribuem para a disfunção – desde diabetes e doenças autoimunes até lesões cerebrais traumáticas. À medida que os investigadores aproveitam este novo poder, o futuro parece mais brilhante para o desenvolvimento de terapias altamente direcionadas e eficazes.
