Исследователи из Медицинского колледжа Вейлла Корнелла обнаружили контринтуитивный механизм работы иммунной системы кишечника, который может революционизировать лечение воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и других аутоиммунных расстройств. В исследовании, опубликованном в журнале Journal of Experimental Medicine, показано, что блокировка специфического иммунного сигнала, а не его активация, способствует развитию толерантности к безвредным микроорганизмам кишечника и белкам пищи, что значительно снижает уровень воспаления.
Это открытие бросает вызов устоявшемуся мнению о том, что определенные иммунные сигналы универсально необходимы для регуляции иммунной толерантности. Понимание этой уникальной «переключательной» логики позволяет ученым открыть новые терапевтические стратегии для лечения состояний, которые в настоящее время затрагивают миллионы людей по всему миру.
Смена парадигмы в понимании иммунной толерантности
Иммунная система человека должна постоянно отличать вредные патогены от безвредных веществ, таких как пища и полезные бактерии кишечника. Когда этот механизм дает сбой, организм атакует собственные ткани, что приводит к хроническим воспалительным заболеваниям, таким как болезнь Крона и язвенный колит.
Годы ученые полагали, что для расширения популяции регуляторных Т-клеток (Treg) — «миротворцев» иммунной системы — требуются специфические сигналы активации. Однако новое исследование доктора Грегори Сонненберга, доктора Мензе Лю и их команды демонстрирует, что в кишечнике действуют иные правила, чем в остальных частях тела.
«Мы считаем, что это открытие, меняющее парадигму, приведет к новым подходам в лечении хронических воспалительных заболеваний кишечника», — заявил доктор Грегори Сонненберг, старший автор исследования.
Уникальная логика иммунитета кишечника
Иммунная система кишечника отличается тем, что находится в постоянном контакте с триллионами микробов и частицами пищи. Чтобы предотвратить постоянное воспаление, она опирается на специализированные клетки:
- Клетки Treg с рецептором RORγt: Подтип регуляторных Т-клеток, обеспечивающих толерантность в кишечнике.
- Антиген-презентирующие клетки (АПК) с рецептором RORγt: Специализированные клетки, представляющие антигены (фрагменты молекул) Т-клеткам.
Предшествующие исследования установили, что кишечные клетки Treg с рецептором RORγt зависят от сигналов этих АПК. Новое исследование сосредоточилось на «двухэтапном» процессе активации Т-клеток:
- Сигнал 1: АПК представляет антиген Т-клетке.
- Сигнал 2: Костимулирующее взаимодействие (часто включающее рецепторы CD28 и B7), которое в других частях тела обычно приводит к активации и размножению Т-клеток.
Блокировка «Второго сигнала» снижает воспаление
В большинстве тканей для активации иммунных клеток требуются оба сигнала. Однако команда из Вейлла Корнелла обнаружила, что в кишечнике Сигнал 2 фактически мешает развитию толерантности.
Когда исследователи заблокировали Сигнал 2, сохраняя при этом Сигнал 1, они наблюдали следующие эффекты:
– Увеличение количества кишечных клеток Treg с рецептором RORγt.
– Повышение уровня иммунной толерантности.
– Значительную защиту от воспаления кишечника в доклинических моделях.
Это противоположно тому, что происходит при системном иммунитете, что подчеркивает специализированную природу среды кишечника. Результаты указывают на то, что иммунная система кишечника эволюционировала таким образом, чтобы подавлять сигналы активации и предотвращать чрезмерную реакцию на безвредные компоненты диеты.
Почему существующие препараты потерпели неудачу — и как это исправить
Исследование дает crucial объяснение тому, почему CTLA4-Ig (абатацепт), существующий препарат, блокирующий Сигнал 2, не улучшил результаты лечения пациентов с ВЗК в клиническом испытании 2012 года.
Исследователи обнаружили, что у пациентов с ВЗК снижен уровень АПК с рецептором RORγt. Поскольку эти клетки необходимы для доставки Сигнала 1, блокировка только Сигнала 2 неэффективна, если АПК отсутствуют. Без АПК иммунная система не может правильно запустить путь толерантности.
Доктор Мензе Лю, ведущий автор исследования, предложил пересмотренную терапевтическую стратегию:
«Наши результаты свидетельствуют о том, что CTLA4-Ig может быть эффективен против воспалительных заболеваний кишечника, если нам удастся восстановить отсутствующие АПК с рецептором RORγt или назначить CTLA4-Ig пациентам, находящимся в ремиссии, у которых эти клетки все еще присутствуют в кишечнике и функционируют нормально».
Более широкие последствия для здоровья при аутоиммунных заболеваниях
Это открытие выходит за рамки ВЗК. Поскольку клетки Treg с рецептором RORγt также играют роль в защите от:
– Пищевой аллергии
– Побочных эффектов иммунотерапии рака
– Других хронических воспалительных состояний
Способность модулировать этот специфический иммунный путь может найти широкое применение. Команда сейчас изучает способы восстановления АПК с рецептором RORγt или выявления подгрупп пациентов, у которых эти клетки сохраняются, что потенциально сделает существующие препараты, такие как абатацепт, эффективными там, где они ранее проваливались.
Заключение
Это исследование опровергает общепринятые представления об активации иммунитета, показывая, что для поддержания здоровья кишечнику требуется уникальная регуляторная логика. Сдвигая фокус с активации иммунных сигналов на их стратегическую блокировку и обеспечивая присутствие ключевых АПК, ученые, наконец, могут открыть путь к эффективному лечению хронического воспаления кишечника и связанных с ним аутоиммунных расстройств.
