Kolísání hladiny estrogenu mění způsob, jakým se drogy dostávají do mozku. Právě tento faktor se stal „chybějící proměnnou“ v případě davunetide.
Experimentální lék davunetide, určený k léčbě degenerativních onemocnění, zpočátku vykazoval slibné výsledky. Před více než deseti lety však klíčová studie fáze III selhala. Graf výsledků byl plochý. Společnost Alion Therapeutics zastavila vývoj. Data ale nikam nezmizela. Jen tam leželi. Ignorováno.
Vědci se ponořili do analýzy. Obrátili svou pozornost na ženy. Nebo spíše na jejich menstruační cykly. Zjištění nespočívalo v tom, že by lék fungoval sám o sobě, ale v tom, že jeho účinnost závisela výhradně na hladině estrogenu, který v současnosti koluje. Léčba, která se zdá zbytečná, se může ukázat jako skvělá, v závislosti na fázi menstruačního cyklu. Nebo jeho nedostatek.
„Choroby mozku jsou velmi často regulovány steroidními hormony, a to se nebere v úvahu, což je vážný problém,“ Jens Pahnke
Duch v datech
Illana Gozes z Tel Avivské univerzity studuje tento protein již dvě desetiletí. Davunetid se vyrábí z přirozeně se vyskytujícího mozkového proteinu ADNP, který je regulován pohlavními hormony. Ve studiích na zvířatech posílil mikrotubuly – „dopravní dálnice“ uvnitř buněk. To mělo zabránit hromadění toxických spletenců tau proteinů, charakteristických například pro Alzheimerovu chorobu.
Pak přišel rok 2014. Intranazální verze léku byla testována u progresivní supranukleární obrny, což je vzácné onemocnění způsobené nahromaděním proteinu tau.
Nic se nestalo.
Nebo to tak vypadalo. Údaje byly agregovány. Muži a ženy byli svrženi dohromady. Průměry skrývají pravdu.
Gozes studoval genetickou aktivitu u myší s mutacemi v genu ADNP. Genetická reakce u mužů? Téměř nic společného s reakcí u žen. “Bylo to, jako by zhasla žárovka,” řekla.
Lidská data oddělovali podle pohlaví. U žen s paralýzou lék fungoval. Zpomalila progresi onemocnění. Chráněno před ztrátou řeči, problémy s polykáním a jinými známkami poškození. A co muži? Ne tak efektivní.
Všimli jste si, jak často jsou výsledky v prvních dokumentech popisovány jako „konfliktní“?
Proč je to důležité?
Nyní probíhají nové experimenty. Fluorescenčně značený davunetid byl podáván myším. Ženy absorbovaly více léku, když hladina estrogenu dosáhla vrcholu. Totéž bylo pozorováno u osmi lidí (šest žen a dva muži). U žen byla koncentrace léčiva v krevní plazmě vyšší než u mužů.
Estrogen mění hru. Upravuje průtok krve. Mění způsob, jakým játra zpracovávají léky. Reguluje propustnost hematoencefalické bariéry. Podle Gozese ovládá „bránu“.
Pahnke souhlasí s tím, že hormony jsou silné regulátory. Jenže situace je složitá. Není to jen o přítomnosti či nepřítomnosti hormonů. Důležitá je jejich míra koncentrace. Na lokalizaci záleží.
Pahnke se s podobnou zaujatostí setkal již dříve. Fingolimoid, lék používaný k léčbě roztroušené sklerózy, fungoval výrazně lépe u myších modelů Huntingtonovy choroby. Varuje však před přílišnou interpretací. Velikost vzorku je malá. Nová data byla získána u myší. Osm lidí je stěží znatelný výkyv v klinických datech. Se závěry je třeba zacházet opatrně. S velkou péčí.
Chybí proměnná
Oba výzkumníci poukazují na systémovou chybu. Zkoušky zřídka měří hormonální stav. I když jsou data později rozdělena podle pohlaví, okno biologického kontextu se již zavřelo.
Nemoc se může projevovat odlišně u mužů a žen. Droga je stejná pilulka, ale chová se jinak.
“Hormonální stav ovlivní, jak droga funguje, i když se jedná o stejnou drogu.”
Dnes davunetide nadále existuje: licence byla převedena na ExoNavis Therapy. Gozes, viceprezident pro vývoj léků, plánuje nové pohlavně stratifikované studie pro ADNP a další stavy. Cyklus se opět uzavře. Tentokrát budeme sledovat příliv.
