Os níveis flutuantes de estrogênio mudam a forma como as drogas entram no cérebro. Essa era a variável que faltava na davunetide.
Um medicamento experimental destinado a doenças degenerativas, a davunetida, mostrou-se promissor desde o início. Então, há mais de dez anos, um ensaio crucial da Fase 3 falhou. Linha plana. Allon Therapeutic interrompeu o desenvolvimento. Mas os dados não desapareceram. Apenas ficou lá. Ignorado.
Os cientistas cavaram mais fundo. Eles olhavam para as mulheres. Especificamente, em seus ciclos. A revelação não foi exatamente que a droga funcionasse, mas que sua eficácia dependia inteiramente da quantidade de estrogênio circulando em um determinado momento. Um tratamento que parece inútil pode ser brilhante dependendo da fase do ciclo menstrual. Ou a falta dela.
“É muito comum que doenças cerebrais sejam reguladas por hormônios esteróides e isso não seja levado em consideração, o que é um problema”. —Jens Pahnke
O fantasma nos dados
Illana Gozes, da Universidade de Tel Aviv Israel, trabalha nesta proteína há duas décadas. A davunetida vem de uma proteína natural do cérebro, ADNP, regulada por hormônios sexuais. Em estudos com animais, fortaleceu os microtúbulos – as vias de transporte dentro das células. Isso deveria ter evitado que as proteínas tau formassem emaranhados tóxicos. Como no Alzheimer.
Então chegou 2014. Uma versão intranasal da droga foi testada para pslalsia supranuclear progressiva, uma doença rara causada pelo acúmulo de tau.
Nada aconteceu.
Ou assim parecia. Os dados foram agregados. Homens e mulheres foram jogados no mesmo balde. As médias escondem a verdade.
Gozes analisou a atividade genética em ratos com mutações ADNP. A resposta genética nos homens? Quase nada em comum com as mulheres. “O que realmente era como uma lâmpada”, disse ela.
Eles separaram os dados humanos por sexo. Para as mulheres com paralisia, a droga funcionou. Isso retardou a doença. Protegido contra perda de fala, problemas de deglutição e outros sinais de danos. Homens? Nem tanto.
Você já percebeu quantas vezes os resultados são “misturados” nos primeiros artigos?
Por que é importante
Agora, novos experimentos. Davunetida marcada com fluorescência em camundongos. As mulheres absorveram mais drogas quando o estrogênio atingiu o pico. O mesmo em oito humanos (seis mulheres e dois homens). As mulheres apresentaram concentrações plasmáticas mais elevadas do medicamento do que os homens.
O estrogênio muda as regras. Ele ajusta o fluxo sanguíneo. Altera a forma como o fígado processa os medicamentos. Ajusta a permeabilidade da barreira hematoencefálica. diz Gozes. Ele controla o portão.
Pahnke concorda que os hormônios são reguladores potentes. Mas é complicado. Não apenas presença ou ausência. Mas concentração. A localização é importante.
Pahnke já havia visto um viés semelhante. O fingolimod, um medicamento para esclerose múltipla, funcionou muito melhor em modelos de camundongos fêmeas para a doença de Huntington. No entanto, ele alerta contra a interpretação exagerada. Os tamanhos das amostras são minúsculos. As novas descobertas são ratos. Oito humanos são apenas um pontinho nos dados clínicos. Trate a conclusão com cautela. Grande cautela.
A variável negligenciada
Ambos os pesquisadores apontam para uma falha sistêmica. Os ensaios raramente medem o estado hormonal. Mesmo que mais tarde separem os dados por sexo, a janela do contexto biológico já desapareceu.
A doença pode parecer diferente em homens e mulheres. A droga é a mesma pílula, mas se comporta de maneira diferente.
“O estado hormonal afetará o modo como a droga atua, mesmo sendo a mesma droga.”
Davunetide continua vivo agora licenciado para ExoNavis Therapy. Gozes, vice-presidente de desenvolvimento de medicamentos, planeja novos ensaios estratificados por sexo para a síndrome ADNP e muito mais. O ciclo gira novamente. Desta vez observaremos a maré.
