Los niveles fluctuantes de estrógeno cambian la forma en que las drogas ingresan al cerebro. Esa era la variable que faltaba en davunetide.
Un fármaco experimental destinado a enfermedades degenerativas, la davunetida, se mostró prometedor desde el principio. Luego, hace más de diez años, fracasó un ensayo fundamental de fase 3. Línea plana. Allon Therapeutic detuvo el desarrollo. Pero los datos no desaparecieron. Simplemente se quedó allí. Ignorado.
Los científicos profundizaron más. Miraron a las mujeres. Específicamente, en sus ciclos. La revelación no fue que el medicamento funcionara exactamente, sino que su efectividad dependía completamente de la cantidad de estrógeno que circulaba en un momento dado. Un tratamiento que parece inútil puede resultar brillante según la fase del ciclo menstrual. O la falta de ella.
“Es muy común que las enfermedades cerebrales [estén reguladas] por hormonas esteroides y eso no se tiene en cuenta, lo cual es un problema”. —Jens Pahnke
El fantasma en los datos
Illana Gozes, de la Universidad de Tel Aviv Israel, ha estado trabajando en esta proteína durante dos décadas. Davunetida proviene de una proteína cerebral natural, ADNP, regulada por hormonas sexuales. En estudios con animales, fortaleció los microtúbulos, las vías de transporte dentro de las células. Esto debería haber evitado que las proteínas tau formaran ovillos tóxicos. Como en el Alzheimer.
Luego llegó 2014. Se probó una versión intranasal del fármaco para la psilalsia supranuclear progresiva, una enfermedad rara provocada por la acumulación de tau.
No pasó nada.
O eso parecía. Los datos fueron agregados. Hombres y mujeres fueron arrojados en un mismo cubo. Los promedios ocultan la verdad.
Gozes examinó la actividad genética en ratones con mutaciones del ADNP. ¿La respuesta genética en los machos? Casi nada en común con las mujeres. “Lo que realmente era como una bombilla”, dijo.
Separaron los datos humanos por sexo. Para las mujeres con parálisis, el medicamento funcionó. Ralentizó la enfermedad. Protegido contra la pérdida del habla, problemas para tragar y otros signos de daño. ¿Hombres? No tanto.
¿Alguna vez notó con qué frecuencia los resultados son “mixtos” en los primeros artículos?
Por qué es importante
Ahora, nuevos experimentos. Davunetida marcada con fluorescencia en ratones. Las mujeres absorbieron más droga cuando su estrógeno alcanzó su punto máximo. Lo mismo en ocho humanos (seis mujeres y dos hombres). Las mujeres tenían concentraciones de fármaco más altas en su plasma que los hombres.
El estrógeno cambia las reglas. Modifica el flujo sanguíneo. Altera la forma en que el hígado procesa las drogas. Ajusta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. dice Gozes. Controla la puerta.
Pahnke está de acuerdo en que las hormonas son potentes reguladores. Pero es complicado. No sólo presencia o ausencia. Pero concentración. La ubicación importa.
Pahnke vio anteriormente un sesgo similar. Fingolimod, un fármaco para la esclerosis múltiple, funcionó mucho mejor en modelos de ratón hembra para la enfermedad de Huntington. Sin embargo, advierte contra la sobreinterpretación. Los tamaños de muestra son pequeños. Los nuevos hallazgos son ratones. Ocho seres humanos es apenas un punto en los datos clínicos. Trate la conclusión con precaución. Gran precaución.
La variable pasada por alto
Ambos investigadores señalan un defecto sistémico. Los ensayos rara vez miden el estado hormonal. Incluso si luego separan los datos por sexo, la ventana del contexto biológico ya ha desaparecido.
La enfermedad puede verse diferente en hombres y mujeres. La droga es la misma pastilla, pero se comporta de manera diferente.
“El estado hormonal va a afectar cómo actúa el fármaco, aunque sea el mismo fármaco”.
Davunetide sigue viva y ahora tiene licencia para ExoNavis Therapy. Gozes, vicepresidente de desarrollo de fármacos, planea nuevos ensayos estratificados por sexo para el síndrome ADNP y más. El ciclo vuelve a girar. Esta vez observaremos la marea.
