Kami menghirup udara. Kami berasumsi lebih banyak oksigen berarti kesehatan yang lebih baik. Kami salah.
Setidaknya, ketika mitokondria Anda rusak, terlalu banyak oksigen adalah racun. Penelitian baru membalikkan keadaan logika medis standar. Para ilmuwan menemukan bahwa menurunkan kadar oksigen menyelamatkan sel-sel yang tercekik di dalamnya. Ini bukan hanya keingintahuan laboratorium. Hal ini dapat mengubah cara kita menangani Parkinson, sindrom Leigh, dan sejumlah gangguan neurologis langka.
Penelitian yang dipimpin oleh Gladstone Investigator Isha, Jain, PhD, muncul di Nature Metabolism. Temuan intinya sederhana namun eksplosif: protein yang rusak membuat oksigen menumpuk hingga membahayakan otak. Menghirup lebih sedikit oksigen memperbaiki keseimbangan.
Bagaimana oksigen rendah melindungi terhadap penyakit mitokondria
Ini mekaniknya. Mitokondria adalah pembangkit listrik sel Anda. Mereka menggunakan oksigen untuk membakar bahan bakar. Secara khusus, mereka menggunakan Kompleks 1, sebuah mesin molekuler yang sangat besar.
Ankur Garg, seorang postdoc di lab Jain dan penulis pertama studi tersebut, menjelaskannya dengan jelas.
“Setiap kali kita bernapas, 9 persen oksigen masuk ke mitokondria.”
Tunggu, dia sebenarnya bilang 90. Salah ketik saya, faktanya. Tapi intinya tetap ada. 90 persennya terbakar. Digunakan. Hilang.
Jika Kompleks 1 rusak? Oksigen tidak digunakan. Itu terletak di sana. Akumulasi. Menjadi beracun.
Toksisitas ini mendorong kerusakan otak. Kita melihatnya di 3-MGA, penyakit anak-anak yang fatal. Kami melihatnya dalam sindrom Leigh. Kami melihat gema di Parkinson. Masalahnya bukan pada kekurangan energi. Masalahnya adalah cadangan oksigen.
Jadi mengapa tidak memperbaiki saja yang rumit? Sulit dilakukan. Genetika itu berantakan. Sebaliknya, para peneliti bertanya: bagaimana jika kita mematikan keran saja?
Gen manakah yang merespons terapi hipoksia?
Jain telah mengejar pertanyaan ini selama sepuluh tahun. Dia tahu kondisi dataran tinggi membantu beberapa kondisi. Diabetes merespons. Tumor mengecil. Pasien sindrom Leigh memiliki kondisi yang lebih baik.
Tapi apakah ini berhasil di semua tempat?
Tim membutuhkan peta. Mereka tidak menebak. Mereka melihat data.
Layar besar sebelumnya menunjukkan gen yang membenci udara normal. Sel-sel ini berjuang dalam 21 persen oksigen. Mereka berkembang ketika angka tersebut turun. Tim mengambil gen tersebut. Menyilangkan mereka dengan gen penyakit yang diketahui.
Daftarnya menyusut dari jutaan menjadi 75.
Satu gen menonjol: HTRA2.
Ini bukan hanya nama acak. Itu adalah inspektur kendali mutu. Bersamaan dengan protein lain, CLPB, ia menjaga Kompleks 1 tetap bersih.
“Kedua protein ini bertindak seperti kru pembersih di dalam mitokondria.”
Kapan HTRA2 hilang? Para kru berhenti. Protein yang salah lipatan menyumbat mesin. Kompleks 1 tersedak. Oksigen menumpuk. Sel-sel otak mati.
Hal ini biasa terjadi pada degenerasi neuron motorik. Ini terkait dengan lusinan kelainan lainnya. Jika hipoksia memperbaiki masalah HTRA2, hal ini mungkin dapat mengatasi banyak masalah.
Bisakah pengobatan oksigen rendah meningkatkan tingkat kelangsungan hidup tikus tiga kali lipat?
Mereka tidak hanya melihat sel. Mereka melihat tikus yang hidup.
Tikus yang kekurangan HTRA2 menjadi sakit. Neuron motorik mereka merosot. Otak mereka meradang. Secara khusus, striatum menderita. Bagian ini mengontrol pergerakan.
Kemudian, mereka mengubah suasana.
Tidak sedikit. Mereka menurunkan persentase oksigen di bawah standar 21 persen. Efeknya sangat dramatis.
Waktu bertahan hidup meningkat tiga kali lipat.
Itu berarti peningkatan tiga kali lipat dalam hidup.
Peradangan pada striatum berkurang. Fungsi otak membaik. Penumpukan oksigen beracun telah diimbangi. Sel tidak membutuhkan protein tetap. Mereka hanya membutuhkan lebih sedikit oksigen untuk terbakar.
“Protein ini terkait dengan banyak kondisi,” kata Jain. “Terapi hipoksia bisa menjadi transformatif.”
Mengapa pasien tidak diberikan masker oksigen saja?
Menghirup udara khusus bukanlah sesuatu yang bisa dibawa-bawa. Anda tidak dapat menjalankan tenda hipoksia ke UGD rumah sakit.
Tapi Anda tidak perlu melakukannya.
Para peneliti sedang membuat pil. HypoxyStat sedang dalam pengembangan.
Ini bertujuan untuk meniru oksigen rendah secara kimia. Sebuah suntikan. Sebuah tablet. Tidak diperlukan tangki.
“Tidak ada pengobatan yang tersedia secara seragam untuk penyakit mitokondria,” kata Jain.
Itulah rintangannya. Kebanyakan obat menargetkan satu kerusakan genetik tertentu. Ini menargetkan sebuah jalur. Obat ini mengatasi gejala (keracunan oksigen) apa pun penyebab utamanya.
Jika mekanisme ini berlaku pada manusia, satu obat dapat mengobati ratusan variasi genetik. Dari kelainan anak yang langka hingga penuaan otak.
Apakah hipoksia berhasil untuk Parkinson atau penuaan dini?
Mungkin.
Surat kabar itu belum mengatakan ya. Tapi biologinya menghubungkan.
Kelebihan oksigen dikaitkan dengan stres oksidatif. Hal itu mendorong penuaan. Ini mendorong perkembangan Parkinson. Kegagalan Kompleks 1 yang sama muncul pada beberapa diagnosis.
Pertanyaannya bergeser. Bukan “apakah oksigen rendah itu buruk?” Tapi “di bagian manakah tubuh kita sudah kesulitan memproses oksigen?”
Setiap penyakit mitokondria. Setiap kasus disfungsi Kompleks 1.
“Panggilan oksigen” mungkin perlu ditolak untuk jutaan orang.
Tikus-tikus itu selamat. Pembersihan protein gagal, sehingga mereka berhenti mengonsumsi udara.
Uji coba pada manusia adalah yang berikutnya. Jika HypoxyStat berhasil, pengobatan standar untuk krisis energi otak berubah selamanya. Kami akan berhenti memompa udara. Kami akan mulai melindunginya.
