Respiramos aire. Asumimos que más oxígeno significa mejor salud. Estamos equivocados.
Al menos, cuando las mitocondrias se rompen, demasiado oxígeno es veneno. Una nueva investigación cambia el guión de la lógica médica estándar. Los científicos descubrieron que reducir los niveles de oxígeno salva las células que se asfixian en él. Esto no es sólo una curiosidad de laboratorio. Podría cambiar la forma en que tratamos el Parkinson, el síndrome de Leigh y una serie de trastornos neurológicos raros.
El estudio, dirigido por la investigadora de Gladstone Isha, Jain, PhD, aparece en Nature Metabolism. El hallazgo principal es simple pero explosivo: una proteína descompuesta permite que el oxígeno se acumule hasta dañar el cerebro. Respirar menos oxígeno arregla el equilibrio.
Cómo la falta de oxígeno protege contra las enfermedades mitocondriales
Aquí está el mecánico. Las mitocondrias son las plantas de energía de tus células. Utilizan oxígeno para quemar combustible. En concreto, utilizan el Complejo 1, una enorme máquina molecular.
Ankur Garg, postdoctorado en el laboratorio de Jain y primer autor del estudio, lo expresa claramente.
“Cada vez que respiramos, el 9 por ciento del oxígeno va a las mitocondrias”.
Espera, en realidad dijo 90. Mi error tipográfico, su hecho. Pero el punto es válido. Ese 90 por ciento se quema. Usado. Desaparecido.
¿Si se rompe el Complejo 1? El oxígeno no se utiliza. Está ahí. Se acumula. Se vuelve tóxico.
Esta toxicidad provoca daño cerebral. Lo vemos en la 3-MGA, una enfermedad infantil mortal. Lo vemos en el síndrome de Leigh. Vemos ecos en el Parkinson. El problema no es la falta de energía. El problema es el respaldo de oxígeno.
Entonces, ¿por qué no arreglar simplemente el complejo? Difícil de hacer. La genética es confusa. En cambio, los investigadores preguntaron: ¿y si simplemente cerráramos el grifo?
¿Qué genes responden a la terapia de hipoxia?
Jain ha estado persiguiendo esta pregunta durante diez años. Ella sabe que las condiciones de gran altitud ayudan en algunas condiciones. La diabetes responde. Los tumores se reducen. A los pacientes con síndrome de Leigh les va mejor.
¿Pero funciona en todas partes?
El equipo necesitaba un mapa. No lo adivinaron. Miraron datos.
Una pantalla masiva anterior mostró genes que odian el aire normal. Estas células luchan con un 21 por ciento de oxígeno. Prosperan cuando ese número disminuye. El equipo tomó esos genes. Los cruzó con genes de enfermedades conocidas.
La lista se redujo de millones a 75.
Se destacó un gen: HTRA2.
No es sólo un nombre aleatorio. Es un inspector de control de calidad. Junto con otra proteína, CLPB, mantiene limpio el Complejo 1.
“Estas dos proteínas actúan como un equipo de limpieza dentro de las mitocondrias”.
¿Cuando falta HTRA2? La tripulación se retira. Las proteínas mal plegadas obstruyen la máquina. Choques complejos 1. El oxígeno se acumula. Las células cerebrales mueren.
Esto es común en la degeneración de las neuronas motoras. Se vincula con docenas de otros trastornos. Si la hipoxia soluciona el problema del HTRA2, podría solucionar muchos problemas.
¿Puede el tratamiento con poco oxígeno triplicar las tasas de supervivencia de los ratones?
No se limitaron a observar las células. Observaron ratones vivos.
Los ratones con deficiencia de HTRA2 enferman. Sus neuronas motoras se degeneran. Sus cerebros se inflaman. En concreto, el cuerpo estriado sufre. Esta parte controla el movimiento.
Luego, cambiaron de aire.
Ni un poquito. Bajaron el porcentaje de oxígeno por debajo del 21 por ciento estándar. El efecto fue dramático.
El tiempo de supervivencia se triplicó.
Eso es un aumento de tres veces en la vida.
La inflamación del cuerpo estriado disminuyó. La función cerebral mejoró. Se compensó la acumulación de oxígeno tóxico. Las células no necesitaban una proteína fija. Sólo necesitaban menos oxígeno para quemarse.
“Esta proteína está relacionada con muchas enfermedades”, señala Jain. “La terapia de hipoxia podría ser transformadora”.
¿Por qué no simplemente darles a los pacientes máscaras de oxígeno?
Respirar aire especial no es exactamente portátil. No se puede llevar una tienda de campaña hipóxica a la sala de emergencias de un hospital.
Pero no es necesario.
Los investigadores están fabricando una pastilla. HypoxyStat está en desarrollo.
Su objetivo es imitar químicamente el nivel bajo de oxígeno. Una inyección. Una tableta. No se requiere tanque.
“No hay tratamientos disponibles de manera uniforme para las enfermedades mitocondriales”, dice Jain.
Ese es el obstáculo. La mayoría de los medicamentos se dirigen a una ruptura genética específica. Esto apunta a una vía. Trata el síntoma (toxicidad por oxígeno) independientemente de la causa raíz.
Si el mecanismo es válido en humanos, un fármaco podría tratar cientos de variaciones genéticas. Desde trastornos pediátricos raros hasta cerebros envejecidos.
¿La hipoxia funciona para el Parkinson o el envejecimiento prematuro?
Tal vez.
El periódico aún no dice que sí. Pero la biología conecta.
El exceso de oxígeno está relacionado con el estrés oxidativo. Eso impulsa el envejecimiento. Impulsa la progresión del Parkinson. Los mismos fallos del Complejo 1 aparecen en múltiples diagnósticos.
La pregunta cambia. No “¿es malo el nivel bajo de oxígeno?” Pero “¿dónde nuestro cuerpo ya tiene dificultades para procesar el oxígeno?”
Cada enfermedad mitocondrial. Cada caso de disfunción del Complejo 1.
Es posible que sea necesario bajar el “dial de oxígeno” para millones de personas.
Los ratones sobrevivieron. La limpieza de proteínas falló, por lo que dejaron de comer aire.
Los ensayos en humanos son los siguientes. Si HypoxyStat funciona, el tratamiento estándar para las crisis de energía cerebral cambiará para siempre. Dejaremos de bombear aire. Empezaremos a protegerlo.
