La fluttuazione dei livelli di estrogeni cambia il modo in cui i farmaci entrano nel cervello. Questa era la variabile mancante in davunetide.
Un farmaco sperimentale destinato alle condizioni degenerative, il davunetide, si è mostrato promettente. Poi, più di dieci anni fa, uno studio fondamentale di Fase 3 fallì. Linea piatta. Allon Therapeutic ha interrotto lo sviluppo. Ma i dati non sono scomparsi. Rimase semplicemente seduto lì. Ignorato.
Gli scienziati hanno scavato più a fondo. Guardavano le donne. Nello specifico, ai loro cicli. La rivelazione non era che il farmaco funzionasse esattamente, ma che la sua efficacia dipendeva interamente dalla quantità di estrogeni in circolo in un dato momento. Un trattamento che sembra inutile potrebbe rivelarsi geniale a seconda della fase del ciclo mestruale. O la sua mancanza.
“È molto comune che la malattia del cervello [sia regolata] dagli ormoni steroidei e questo non venga preso in considerazione, il che è un problema.” —Jens Pahnke
Il fantasma nei dati
Illana Gozes dell’Università israeliana di Tel Aviv lavora su questa proteina da due decenni. Davunetide deriva da una proteina naturale del cervello, l’ADNP, regolata dagli ormoni sessuali. Negli studi sugli animali ha rafforzato i microtubuli, le vie di trasporto all’interno delle cellule. Ciò avrebbe dovuto impedire alle proteine tau di accumulare grovigli tossici. Come nell’Alzheimer.
Poi è arrivato il 2014. Una versione intranasale del farmaco è stata testata per la pslalsia sopranucleare progressiva, una malattia rara causata dall’accumulo di tau.
Non è successo niente.
O almeno così sembrava. I dati sono stati aggregati. Uomini e donne venivano gettati in un secchio. Le medie nascondono la verità.
Gozes ha esaminato l’attività genetica nei topi con mutazioni ADNP. La risposta genetica nei maschi? Quasi nulla in comune con le femmine. “Quello che era davvero come una lampadina”, ha detto.
Hanno separato i dati umani in base al sesso. Per le donne con paralisi il farmaco ha funzionato. Ha rallentato la malattia. Protetto da perdita della parola, problemi di deglutizione e altri segni di danno. Uomini? Non così tanto.
Hai mai notato quanto spesso i risultati siano “misti” nei primi articoli?
Perché è importante
Ora, nuovi esperimenti. Davunetide marcato in modo fluorescente nei topi. Le femmine hanno assorbito più farmaco quando i loro estrogeni hanno raggiunto il picco. Lo stesso in otto esseri umani (sei donne e due uomini). Le donne avevano concentrazioni di farmaco nel plasma più elevate rispetto agli uomini.
Gli estrogeni cambiano le regole. Migliora il flusso sanguigno. Altera il modo in cui il fegato elabora i farmaci. Regola la permeabilità della barriera ematoencefalica. Gozes dice. Controlla il cancello.
Pahnke concorda che gli ormoni sono potenti regolatori. Ma è complicato. Non solo presenza o assenza. Ma concentrazione. La posizione è importante.
Pahnke aveva già notato in precedenza un pregiudizio simile. Fingolimod, un farmaco per la sclerosi multipla, ha funzionato molto meglio nei modelli murini femminili per la malattia di Huntington. Tuttavia mette in guardia contro un’interpretazione eccessiva. Le dimensioni del campione sono minuscole. Le nuove scoperte sono i topi. Otto esseri umani sono appena un inconveniente nei dati clinici. Tratta la conclusione con cautela. Grande cautela.
La variabile trascurata
Entrambi i ricercatori sottolineano un difetto sistemico. Gli studi raramente misurano lo stato ormonale. Anche se in seguito separano i dati per sesso, la finestra del contesto biologico è già scomparsa.
La malattia potrebbe apparire diversa negli uomini e nelle donne. Il farmaco è la stessa pillola, ma si comporta diversamente.
“Lo stato ormonale influenzerà il modo in cui agisce il farmaco, anche se si tratta dello stesso farmaco.”
Davunetide continua a vivere ora concesso in licenza a ExoNavis Therapy. Gozes, vicepresidente per lo sviluppo dei farmaci, pianifica nuovi studi stratificati per sesso per la sindrome ADNP e altro ancora. Il ciclo gira di nuovo. Questa volta guarderemo la marea.
