Колебания уровня эстрогена меняют то, как препараты проникают в мозг. Именно этот фактор стал «пропавшей переменной» в случае с давунетидом.
Экспериментальный препарат давунетид, предназначенный для лечения дегенеративных заболеваний, изначально показывал обнадеживающие результаты. Однако более десяти лет назад ключевое испытание III фазы провалилось. График результатов был плоской линией. Компания Alion Therapeutics прекратила разработку. Но данные никуда не исчезли. Они просто лежали там. Игнорируемые.
Ученые углубились в анализ. Они обратили внимание на женщин. А точнее — на их менструальные циклы. Открытие заключалось не в том, что препарат работал сам по себе, а в том, что его эффективность зависела исключительно от уровня циркулирующего в данный момент эстрогена. Лечение, которое кажется бесполезным, может оказаться блестящим, в зависимости от фазы менструального цикла. Или его отсутствия.
«Очень часто заболевания мозга регулируются стероидными гормонами, и это не учитывается, что является серьезной проблемой», — Йенс Панке
Призрак в данных
Иллана Гозес из Университета Тель-Авива занимается изучением этого белка уже два десятилетия. Давунетид производят из природного мозгового белка ADNP, который регулируется половыми гормонами. В исследованиях на животных он укреплял микротрубочки — «транспортные дороги» внутри клеток. Это должно было предотвратить накопление токсичных клубков тау-белков, характерных, например, для болезни Альцгеймера.
Затем наступил 2014 год. Интраназальную версию препарата испытывали при прогрессивной надъядерной параличе — редком заболевании, вызванном накоплением тау-белка.
Ничего не произошло.
Или так казалось. Данные агрегировали. Мужчин и женщин свалили в одну кучу. Средние значения скрывают истину.
Гозес изучила генетическую активность у мышей с мутациями в гене ADNP. Генетический ответ у самцов? Почти ничего общего с ответом у самок. «Это был как вспышка лампочки», — сказала она.
Они разделили человеческие данные по полу. Для женщин с параличом препарат сработал. Он замедлил прогрессирование болезни. Защищал от потери речи, проблем с глотанием и других признаков повреждения. А у мужчин? Не так уж и эффективно.
Замечали ли вы, как часто результаты в ранних статьях описываются как «противоречивые»?
Почему это важно
Теперь идут новые эксперименты. Давунетид с флуоресцентной меткой вводили мышам. Самки поглощали больше препарата, когда уровень их эстрогена достигал пика. То же самое наблюдалось у восьми человек (шесть женщин и два мужчины). У женщин концентрация препарата в плазме крови была выше, чем у мужчин.
Эстроген меняет правила игры. Он корректирует кровоток. Меняет то, как печень перерабатывает лекарства. Регулирует проницаемость гематоэнцефалического барьера. По словам Гозес, он контролирует «ворота».
Панке соглашается, что гормоны являются мощными регуляторами. Но ситуация сложна. Речь идет не просто о наличии или отсутствии гормонов. Важен их уровень концентрации. Имеет значение локализация.
Панке ранее сталкивался с подобной предвзятостью. Финголимоид, препарат для лечения рассеянного склероза, работал значительно лучше на женских моделях мышей при болезни Хантингтона. Однако он предупреждает о чрезмерной интерпретации. Размер выборки крошечный. Новые данные получены на мышах. Восемь человек — это едва ли заметный всплеск в клинических данных. Следует относиться к выводам с осторожностью. С большой осторожностью.
Пропущенная переменная
Оба исследователя указывают на системную ошибку. В испытаниях редко измеряют гормональный статус. Даже если данные позже разделяют по полу, окно биологического контекста уже закрыто.
Болезнь может проявляться по-разному у мужчин и женщин. Препарат — это одна и та же таблетка, но он ведет себя по-разному.
«Гормональный статус будет влиять на то, как действует препарат, даже если это один и тот же препарат.»
Сегодня давунетид продолжает свое существование: лицензия передана компании ExoNavis Therapy. Гозес, вице-президент по разработке лекарств, планирует новые испытания с разделением по полу для синдрома ADNP и других состояний. Цикл замыкается вновь. На этот раз мы будем следить за приливом.
