Wir atmen Luft. Wir gehen davon aus, dass mehr Sauerstoff eine bessere Gesundheit bedeutet. Wir liegen falsch.
Zumindest wenn Ihre Mitochondrien kaputt gehen, ist zu viel Sauerstoff Gift. Neue Forschungsergebnisse stellen das Szenario der medizinischen Standardlogik auf den Kopf. Wissenschaftler haben herausgefunden, dass eine Senkung des Sauerstoffgehalts Zellen rettet, die darin ersticken. Das ist nicht nur eine Laborkuriosität. Es könnte die Art und Weise verändern, wie wir Parkinson, das Leigh-Syndrom und eine Vielzahl seltener neurologischer Erkrankungen behandeln.
Die von Gladstone-Forscherin Isha, Jain, PhD, geleitete Studie erscheint in Nature Metabolism. Die zentrale Erkenntnis ist einfach, aber brisant: Ein gebrochenes Protein führt dazu, dass sich Sauerstoff ansammelt, bis er dem Gehirn schadet. Das Einatmen von weniger Sauerstoff bringt das Gleichgewicht in Ordnung.
Wie ein niedriger Sauerstoffgehalt vor mitochondrialen Erkrankungen schützt
Hier ist der Mechaniker. Mitochondrien sind die Kraftwerke Ihrer Zellen. Sie nutzen Sauerstoff, um Treibstoff zu verbrennen. Konkret nutzen sie Komplex 1, eine riesige molekulare Maschine.
Ankur Garg, Postdoktorand in Jains Labor und Erstautor der Studie, bringt es auf den Punkt.
„Jedes Mal, wenn wir atmen, gelangen 9 Prozent des Sauerstoffs in die Mitochondrien.“
Moment, er hat tatsächlich 90 gesagt. Mein Tippfehler, seine Tatsache. Aber der Punkt gilt. Diese 90 Prozent werden verbrannt. Gebraucht. Gegangen.
Wenn Komplex 1 kaputt ist? Der Sauerstoff wird nicht genutzt. Es sitzt da. Sammelt sich an. Wird giftig.
Diese Toxizität führt zu Hirnschäden. Wir sehen es bei 3-MGA, einer tödlichen Kinderkrankheit. Wir sehen es beim Leigh-Syndrom. Wir sehen Echos bei Parkinson. Das Problem ist nicht mangelnde Energie. Das Problem ist die Sauerstoffversorgung.
Warum also nicht einfach den Komplex reparieren? Schwer zu machen. Die Genetik ist chaotisch. Stattdessen fragten die Forscher: Was wäre, wenn wir einfach den Wasserhahn zudrehen?
Welche Gene sprechen auf eine Hypoxietherapie an?
Jain ist dieser Frage zehn Jahre lang nachgegangen. Sie weiß, dass die Bedingungen in großer Höhe bei manchen Bedingungen hilfreich sind. Diabetes reagiert. Tumore schrumpfen. Patienten mit Leigh-Syndrom geht es besser.
Aber funktioniert es überall?
Das Team brauchte eine Karte. Sie haben es nicht erraten. Sie haben sich Daten angesehen.
Ein früherer Großbildschirm zeigte Gene, die normale Luft hassen. Diese Zellen haben mit 21 Prozent Sauerstoff zu kämpfen. Sie gedeihen, wenn diese Zahl sinkt. Das Team nahm diese Gene. Habe sie mit bekannten Krankheitsgenen gekreuzt.
Die Liste schrumpfte von Millionen auf 75.
Ein Gen stach heraus: HTRA2.
Es ist nicht nur ein zufälliger Name. Es ist ein Qualitätskontrollinspektor. Zusammen mit einem anderen Protein, CLPB, hält es Komplex 1 sauber.
„Diese beiden Proteine wirken wie ein Aufräumteam in den Mitochondrien.“
Wann fehlt HTRA2? Die Crew gibt auf. Falsch gefaltete Proteine verstopfen die Maschine. Komplexe 1 Drosseln. Sauerstoff baut sich auf. Gehirnzellen sterben.
Dies kommt häufig bei der Degeneration von Motoneuronen vor. Es steht im Zusammenhang mit Dutzenden anderer Erkrankungen. Wenn Hypoxie das HTRA2-Problem behebt, könnten dadurch viele Probleme behoben werden.
Kann eine Behandlung mit niedrigem Sauerstoffgehalt die Überlebensrate von Mäusen verdreifachen?
Sie schauten nicht nur auf Zellen. Sie betrachteten lebende Mäuse.
HTRA2-defiziente Mäuse erkranken. Ihre Motoneuronen degenerieren. Ihre Gehirne entzünden sich. Insbesondere das Striatum leidet. Dieser Teil steuert die Bewegung.
Dann veränderten sie die Luft.
Nicht ein bisschen. Sie senkten den Sauerstoffanteil unter den Standardwert von 21 Prozent. Der Effekt war dramatisch.
Die Überlebenszeit hat sich verdreifacht.
Das ist eine Verdreifachung der Lebensdauer.
Die Entzündung im Striatum ging zurück. Die Gehirnfunktion verbesserte sich. Der Aufbau giftigen Sauerstoffs wurde ausgeglichen. Die Zellen brauchten kein festes Protein. Sie brauchten einfach weniger Sauerstoff zum Verbrennen.
„Dieses Protein ist mit vielen Erkrankungen verbunden“, bemerkt Jain. „Hypoxie-Therapie könnte transformativ sein.“
Warum geben wir den Patienten nicht einfach Sauerstoffmasken?
Das Einatmen spezieller Luft ist nicht gerade tragbar. Man kann kein hypoxisches Zelt in die Notaufnahme eines Krankenhauses bringen.
Aber das musst du nicht.
Die Forscher bauen eine Pille. HypoxyStat befindet sich in der Entwicklung.
Ziel ist es, einen niedrigen Sauerstoffgehalt chemisch nachzuahmen. Eine Injektion. Ein Tablet. Kein Tank erforderlich.
„Für mitochondriale Erkrankungen stehen keine einheitlichen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung“, sagt Jain.
Das ist die Hürde. Die meisten Medikamente zielen auf einen bestimmten genetischen Bruch ab. Dies zielt auf einen Pfad ab. Es behandelt das Symptom (Sauerstofftoxizität) unabhängig von der Grundursache.
Wenn der Mechanismus beim Menschen zutrifft, könnte ein Medikament Hunderte von genetischen Variationen behandeln. Von seltenen pädiatrischen Erkrankungen bis hin zu alternden Gehirnen.
Wirkt Hypoxie bei Parkinson oder vorzeitigem Altern?
Vielleicht.
Das Papier sagt noch nicht Ja. Aber die Biologie verbindet.
Überschüssiger Sauerstoff ist mit oxidativem Stress verbunden. Das treibt das Altern voran. Es treibt das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit voran. Die gleichen Fehler des Komplexes 1 treten in mehreren Diagnosen auf.
Die Frage verschiebt sich. Nicht „Ist ein niedriger Sauerstoffgehalt schlecht?“ Aber „wo tut sich unser Körper schon schwer, Sauerstoff zu verarbeiten?“
Jede mitochondriale Erkrankung. Jeder Fall einer Komplex-1-Dysfunktion.
Für Millionen von Menschen muss der „Sauerstoffregler“ möglicherweise heruntergedreht werden.
Die Mäuse überlebten. Die Proteinreinigung schlug fehl, sodass sie aufhörten, Luft zu fressen.
Als nächstes stehen Versuche am Menschen an. Wenn HypoxyStat funktioniert, ändert sich die Standardbehandlung von Energiekrisen im Gehirn für immer. Wir werden aufhören, Luft zu pumpen. Wir werden anfangen, es zu schützen.
