Мы дышим воздухом. Мы привыкли считать, что чем больше кислорода, тем лучше для здоровья. Но мы ошибаемся.
По крайней мере, когда ваши митохондрии выходят из строя, избыток кислорода становится ядом. Новые исследования переворачивают с ног на голову стандартную медицинскую логику. Ученые обнаружили, что снижение уровня кислорода спасает клетки, которые, по сути, задыхаются от его избытка. Это не просто лабораторное любопытство. Это может изменить подход к лечению болезни Паркинсона, синдрома Лея и целого ряда редких неврологических расстройств.
Исследование, проведенное под руководством исследователя Института Гладстоун доктора Иши Джейн (Isha Jain), опубликовано в журнале Nature Metabolism. Основной вывод прост, но взрывоопасен: поврежденный белок позволяет кислороду накапливаться до тех пор, пока он не начинает вредить мозгу. А дыхание воздухом с пониженным содержанием кислорода восстанавливает баланс.
Как низкий уровень кислорода защищает от митохондриальных заболеваний
Механизм следующий. Митохондрии — это энергетические станции наших клеток. Они используют кислород для «сжигания» топлива. В частности, они задействуют Комплекс I — огромную молекулярную машину.
Анкур Гарг (Ankur Garg), постдоцент в лаборатории Джейн и автор исследования, объясняет это предельно просто:
«Каждый раз, когда мы делаем вдох, 90% кислорода направляется в митохондрии».
(Примечание: в исходном тексте было опечатка «9 процентов», но автор исправил на правильное значение — 90 процентов. Смысл остается прежним: подавляющая часть кислорода расходуется здесь).
Эти 90% сжигаются, используются и исчезают.
Что же происходит, если Комплекс I сломан? Кислород не используется. Он скапливается. Накопление приводит к токсичности.
Эта токсичность вызывает повреждение мозга. Мы наблюдаем это при 3-МГА (3-метилглицериновая ацидурия), смертельном детском заболевании. Мы видим это при синдроме Лея. Мы находим эхо этих процессов при болезни Паркинсона. Проблема не в нехватке энергии. Проблема в «заторе» кислорода.
Так почему бы просто не починить комплекс? Сделать это крайне сложно. Генетика устроена запутанно. Вместо этого исследователи задался вопросом: а что, если мы просто перекроем кран?
Какие гены реагируют на гипоксическую терапию?
Джейн преследует этот вопрос уже десять лет. Она знает, что условия высокогорья помогают при некоторых состояниях. Диабет лучше поддается контролю. Опухоли уменьшаются. Пациенты с синдромом Лея чувствуют себя лучше.
Но работает ли это везде?
Команде нужна была карта. Они не действовали наугад. Они проанализировали данные.
Предыдущий крупномасштабный скрининг показал гены, которые «боялись» нормального воздуха. Эти клетки страдали при 21% кислорода. Но они чувствовали себя отлично, когда этот показатель снижался. Команда взяла эти гены и сопоставила их с известными генами заболеваний.
Список из миллионов сократился до 75.
Один ген выделился на общем фоне: HTRA2.
Это не просто случайное название. Это инспектор технического контроля. Вместе с другим белком, CLPB, он держит Комплекс I в чистоте.
«Эти два белка действуют как команда уборщиков внутри митохондрий».
Что происходит, если HTRA2 отсутствует? Команда уходит. Неправильно свернутые белки забивают механизм. Комплекс I задыхается. Кислород накапливается. Клетки мозга гибнут.
Это типично для дегенерации двигательных нейронов. Это связано с десятками других расстройств. Если гипоксия решает проблему HTRA2, она может решить и множество других проблем.
Может ли лечение низким содержанием кислорода утроить выживаемость мышей?
Исследователи изучали не только клетки. Они наблюдали за живыми мышами.
Мыши с дефицитом HTRA2 болеют. Их двигательные нейроны дегенерируют. В мозге возникает воспаление. В частности, страдает стриатум — часть, отвечающая за движение.
Затем они изменили состав воздуха.
Не немного. Они снизили процент кислорода ниже стандартных 21%. Эффект был драматичным.
Время выживания увеличилось в три раза.
Это тройное увеличение продолжительности жизни.
Воспаление в стриатуме снизилось. Функции мозга улучшились. Токсичное накопление кислорода было нейтрализовано. Клеткам не нужно было исправленный белок. Им просто нужно было меньше кислорода для сжигания.
«Этот белок связан со многими заболеваниями, — отмечает Джейн. — Гипоксическая терапия может стать прорывом».
Почему бы просто не выдать пациентам кислородные маски?
Дышать специальным воздухом — не самое портативное решение. Вы не сможете втащить гипоксическую палатку в отделение неотложной помощи больницы.
Но в этом и нет необходимости.
Исследователи разрабатывают таблетку. В стадии разработки находится препарат HypoxyStat.
Он призван химически имитировать условия низкого содержания кислорода. Укол. Таблетка. Баллон не требуется.
«На данный момент не существует универсальных средств лечения митохондриальных заболеваний», — говорит Джейн.
Вот главное препятствие. Большинство препаратов нацелены на конкретную генетическую поломку. Этот препарат воздействует на путь. Он лечит симптом (токсичность кислорода) независимо от первопричины.
Если этот механизм окажется эффективным и у людей, один препарат сможет лечить сотни генетических вариаций. От редких детских заболеваний до стареющих мозгов.
Работает ли гипоксия при болезни Паркинсона или преждевременном старении?
Возможно.
В статье пока нет однозначного ответа «да». Но биология связывает эти явления.
Избыток кислорода связан с окислительным стрессом. Это движущая сила старения. Это способствует прогрессированию болезни Паркинсона. Ошибки в работе Комплекса I появляются в диагнозах при множестве заболеваний.
Вопрос меняется. Не «плох ли низкий уровень кислорода?», а «где нашему организму уже трудно перерабатывать кислород?».
При любом митохондриальном заболевании. При любом нарушении работы Комплекса I.
«Регулятор кислорода» может потребовать снижения для миллионов людей.
Мыши выжили. Поскольку система очистки белков дала сбой, они перестали «питаться» обычным воздухом.
Следующий шаг — испытания на людях. Если HypoxyStat сработает, стандарт лечения энергетических кризисов мозга изменится навсегда. Мы перестанем закачивать воздух. Мы начнем беречь себя от него.
