Wij ademen lucht in. We gaan ervan uit dat meer zuurstof een betere gezondheid betekent. Wij hebben het mis.
Als je mitochondriën kapot gaan, is te veel zuurstof tenminste vergif. Nieuw onderzoek draait het script om naar standaard medische logica. Wetenschappers ontdekten dat het verlagen van het zuurstofniveau de cellen redt die daarin stikken. Dit is niet alleen een curiosum uit het laboratorium. Het zou de manier kunnen veranderen waarop we Parkinson, het Leigh-syndroom en een groot aantal zeldzame neurologische aandoeningen behandelen.
De studie, geleid door Gladstone-onderzoeker Isha, Jain, PhD, verschijnt in Nature Metabolism. De kernbevinding is eenvoudig maar explosief: een gebroken eiwit laat zuurstof ophopen totdat het de hersenen schaadt. Door minder zuurstof in te ademen wordt de balans hersteld.
Hoe een laag zuurstofgehalte beschermt tegen mitochondriale ziekten
Hier is de monteur. Mitochondriën zijn de energiecentrales van je cellen. Ze gebruiken zuurstof om brandstof te verbranden. Concreet gebruiken ze Complex 1, een enorme moleculaire machine.
Ankur Garg, een postdoc in het laboratorium van Jain en de eerste auteur van het onderzoek, zegt het duidelijk.
“Elke keer dat we ademen, gaat 9 procent van de zuurstof naar de mitochondriën.”
Wacht, hij zei eigenlijk 90. Mijn typefout, zijn feit. Maar het punt blijft bestaan. Die 90 procent wordt verbrand. Gebruikt. Weg.
Als Complex 1 kapot is? De zuurstof wordt niet gebruikt. Het zit daar. Accumuleert. Wordt giftig.
Deze toxiciteit veroorzaakt hersenbeschadiging. We zien het bij 3-MGA, een dodelijke kinderziekte. We zien het bij het Leigh-syndroom. Bij Parkinson zien we echo’s. Het probleem is niet het gebrek aan energie. Het probleem is de zuurstofreserve.
Dus waarom repareren we het complex niet gewoon? Moeilijk om te doen. Genetica is rommelig. In plaats daarvan vroegen de onderzoekers: wat als we gewoon de kraan dichtdraaien?
Welke genen reageren op hypoxietherapie?
Jain achtervolgt deze vraag al tien jaar. Ze weet dat omstandigheden op grote hoogte sommige omstandigheden helpen. Diabetes reageert. Tumoren krimpen. Patiënten met het Leigh-syndroom doen het beter.
Maar werkt het overal?
Het team had een kaart nodig. Ze hadden het niet geraden. Ze keken naar gegevens.
Een eerder groot scherm toonde genen die normale lucht haten. Deze cellen worstelen met 21 procent zuurstof. Ze gedijen als dat aantal daalt. Het team nam die genen. Ik heb ze gekruist met bekende ziektegenen.
De lijst kromp van miljoenen naar 75.
Eén gen viel op: HTRA2.
Het is niet zomaar een willekeurige naam. Het is een kwaliteitscontroleur. Samen met een ander eiwit, CLPB, houdt het Complex 1 schoon.
“Deze twee eiwitten fungeren als een schoonmaakploeg in de mitochondriën.”
Wanneer HTRA2 ontbreekt? De bemanning stopt. Verkeerd gevouwen eiwitten verstoppen de machine. Complex 1 verslikt zich. Zuurstof bouwt zich op. Hersencellen sterven af.
Dit komt vaak voor bij degeneratie van motorneuronen. Het linkt naar tientallen andere aandoeningen. Als hypoxie het HTRA2-probleem oplost, kan dit veel problemen oplossen.
Kan behandeling met lage zuurstof de overlevingskansen van muizen verdrievoudigen?
Ze keken niet alleen naar cellen. Ze keken naar levende muizen.
HTRA2-deficiënte muizen worden ziek. Hun motorneuronen degenereren. Hun hersenen ontsteken. Met name het striatum lijdt. Dit deel regelt de beweging.
Vervolgens veranderden ze de lucht.
Niet een klein beetje. Ze brachten het zuurstofpercentage onder de standaard 21 procent. Het effect was dramatisch.
De overlevingstijd verdrievoudigde.
Dat is een drievoudige toename van het leven.
De ontsteking in het striatum ging omlaag. Hersenfunctie verbeterd. De giftige zuurstofopbouw werd gecompenseerd. De cellen hadden geen vast eiwit nodig. Ze hadden alleen minder zuurstof nodig om te verbranden.
“Dit eiwit is gekoppeld aan veel aandoeningen”, merkt Jain op. “Hypoxietherapie kan transformatief zijn.”
Waarom geven we patiënten niet gewoon zuurstofmaskers?
Het inademen van speciale lucht is niet bepaald draagbaar. Je kunt een hypoxische tent niet naar de Eerste Hulp van een ziekenhuis brengen.
Maar dat hoeft niet.
De onderzoekers bouwen een pil. HypoxyStat is in ontwikkeling.
Het is bedoeld om zuurstofarm chemisch na te bootsen. Een injectie. Een tablet. Geen tank nodig.
“Er zijn geen uniforme behandelingen beschikbaar voor mitochondriale ziekten”, zegt Jain.
Dat is de hindernis. De meeste medicijnen richten zich op één specifieke genetische breuk. Dit richt zich op een traject. Het behandelt het symptoom (zuurstofvergiftiging), ongeacht de oorzaak.
Als het mechanisme bij mensen geldt, zou één medicijn honderden genetische variaties kunnen behandelen. Van zeldzame kinderziekten tot verouderende hersenen.
Werkt hypoxie bij Parkinson of vroegtijdige veroudering?
Misschien.
De krant zegt nog geen ja. Maar de biologie verbindt.
Overtollige zuurstof is gekoppeld aan oxidatieve stress. Dat drijft veroudering. Het stimuleert de progressie van Parkinson. Dezelfde Complex 1-storingen komen voor bij meerdere diagnoses.
De vraag verschuift. Niet “is zuurstofarm slecht?” Maar “waar heeft ons lichaam al moeite met het verwerken van zuurstof?”
Elke mitochondriale ziekte. Elk geval van Complex 1 disfunctie.
Voor miljoenen mensen moet de ‘zuurstofknop’ mogelijk lager worden gezet.
De muizen overleefden. De eiwitopruiming mislukte, dus stopten ze met het eten van lucht.
Menselijke proeven zijn de volgende. Als HypoxyStat werkt, verandert de standaardbehandeling voor hersenenergiecrises voor altijd. We stoppen met het pompen van lucht. We zullen het gaan beschermen.
