Respiriamo aria. Partiamo dal presupposto che più ossigeno significa una salute migliore. Abbiamo torto.
Almeno, quando i mitocondri si rompono, troppo ossigeno è veleno. Una nuova ricerca capovolge il copione della logica medica standard. Gli scienziati hanno scoperto che abbassare i livelli di ossigeno salva le cellule che vi stanno soffocando. Questa non è solo una curiosità di laboratorio. Potrebbe cambiare il modo in cui trattiamo il Parkinson, la sindrome di Leigh e una serie di rari disturbi neurologici.
Lo studio, condotto dal ricercatore di Gladstone Isha, Jain, PhD, appare in Nature Metabolism. La scoperta fondamentale è semplice ma esplosiva: una proteina rotta lascia che l’ossigeno si accumuli fino a danneggiare il cervello. Respirare meno ossigeno ripristina l’equilibrio.
Quanto il basso livello di ossigeno protegge dalle malattie mitocondriali
Ecco il meccanico. I mitocondri sono le centrali elettriche delle tue cellule. Usano l’ossigeno per bruciare carburante. Nello specifico, usano il Complesso 1, un’enorme macchina molecolare.
Ankur Garg, postdoc nel laboratorio di Jain e primo autore dello studio, lo dice chiaramente.
“Ogni volta che respiriamo, il 9% dell’ossigeno va ai mitocondri.”
Aspetta, in realtà ha detto 90. Il mio errore di battitura, il suo fatto. Ma il punto resta. Quel 90 per cento viene bruciato. Usato. Andato.
Se il Complesso 1 è rotto? L’ossigeno non viene utilizzato. Si trova lì. Si accumula. Diventa tossico.
Questa tossicità provoca danni cerebrali. Lo vediamo nella 3-MGA, una malattia infantile mortale. Lo vediamo nella sindrome di Leigh. Vediamo degli echi nel Parkinson. Il problema non è la mancanza di energia. Il problema è il backup dell’ossigeno.
Allora perché non sistemare semplicemente il complesso? Difficile da fare. La genetica è disordinata. I ricercatori si sono invece chiesti: e se chiudessimo semplicemente il rubinetto?
Quali geni rispondono alla terapia dell’ipossia?
Jain insegue questa domanda da dieci anni. Sa che le condizioni di alta quota aiutano alcune condizioni. Il diabete risponde. I tumori si restringono. I pazienti con sindrome di Leigh se la passano meglio.
Ma funziona ovunque?
La squadra aveva bisogno di una mappa. Non hanno indovinato. Hanno guardato i dati.
Un precedente enorme schermo mostrava i geni che odiano l’aria normale. Queste cellule lottano con il 21% di ossigeno. Prosperano quando quel numero diminuisce. Il team ha preso quei geni. Li ho incrociati con geni di malattie conosciute.
L’elenco si è ridotto da milioni a 75.
Un gene si è distinto: HTRA2.
Non è solo un nome casuale. È un ispettore del controllo qualità. Insieme ad un’altra proteina, CLPB, mantiene pulito il Complesso 1.
“Queste due proteine agiscono come una squadra di pulizia all’interno dei mitocondri.”
Quando manca HTRA2? L’equipaggio si licenzia. Le proteine mal ripiegate intasano la macchina. Il complesso 1 soffoca. L’ossigeno si accumula. Le cellule cerebrali muoiono.
Questo è comune nella degenerazione dei motoneuroni. Si collega a dozzine di altri disturbi. Se l’ipossia risolve il problema HTRA2, potrebbe risolvere molti problemi.
Il trattamento a basso contenuto di ossigeno può triplicare il tasso di sopravvivenza dei topi?
Non hanno guardato solo le cellule. Hanno guardato i topi vivi.
I topi carenti di HTRA2 si ammalano. I loro motoneuroni degenerano. I loro cervelli si infiammano. Nello specifico, lo striato soffre. Questa parte controlla il movimento.
Poi hanno cambiato aria.
Nemmeno un po’. Hanno abbassato la percentuale di ossigeno al di sotto dello standard del 21%. L’effetto fu drammatico.
Il tempo di sopravvivenza è triplicato.
Questo è un aumento di tre volte nella vita.
L’infiammazione nello striato è diminuita. La funzione cerebrale è migliorata. L’accumulo di ossigeno tossico è stato compensato. Le cellule non avevano bisogno di una proteina fissa. Avevano solo bisogno di meno ossigeno per bruciare.
“Questa proteina è collegata a molte condizioni”, osserva Jain. “La terapia dell’ipossia potrebbe essere trasformativa.”
Perché non fornire ai pazienti solo maschere di ossigeno?
Respirare aria speciale non è esattamente portatile. Non puoi mettere una tenda ipossica nel pronto soccorso di un ospedale.
Ma non è necessario.
I ricercatori stanno costruendo una pillola. HypoxyStat è in fase di sviluppo.
Ha lo scopo di imitare chimicamente il basso livello di ossigeno. Un’iniezione. Una tavoletta. Nessun serbatoio richiesto.
“Non esistono trattamenti disponibili in modo uniforme per le malattie mitocondriali”, afferma Jain.
Questo è l’ostacolo. La maggior parte dei farmaci prende di mira una specifica anomalia genetica. Questo mira a un percorso. Tratta il sintomo (tossicità da ossigeno) indipendentemente dalla causa principale.
Se il meccanismo fosse vero anche negli esseri umani, un farmaco potrebbe trattare centinaia di variazioni genetiche. Dalle rare patologie pediatriche all’invecchiamento del cervello.
L’ipossia funziona contro il Parkinson o l’invecchiamento precoce?
Forse.
Il giornale non dice ancora di sì. Ma la biologia si connette.
L’eccesso di ossigeno è legato allo stress ossidativo. Ciò spinge all’invecchiamento. Guida la progressione del Parkinson. Gli stessi guasti del Complesso 1 compaiono in più diagnosi.
La questione si sposta. Non “il basso livello di ossigeno è dannoso?” Ma “dove già il nostro corpo fatica a processare l’ossigeno?”
Ogni malattia mitocondriale. Ogni caso di disfunzione del Complesso 1.
Potrebbe essere necessario abbassare il “quadrante dell’ossigeno” per milioni di persone.
I topi sono sopravvissuti. La pulizia delle proteine è fallita, quindi hanno smesso di mangiare aria.
Le sperimentazioni umane sono le prossime. Se HypoxyStat funziona, il trattamento standard per le crisi energetiche cerebrali cambierà per sempre. Smetteremo di pompare aria. Inizieremo a proteggerlo.
