Respiramos ar. Presumimos que mais oxigênio significa melhor saúde. Estamos errados.
Pelo menos, quando as mitocôndrias estão se rompendo, muito oxigênio é veneno. Novas pesquisas invertem o roteiro da lógica médica padrão. Os cientistas descobriram que reduzir os níveis de oxigênio salva as células que estão sufocando nele. Esta não é apenas uma curiosidade de laboratório. Poderia mudar a forma como tratamos o Parkinson, a síndrome de Leigh e uma série de doenças neurológicas raras.
O estudo, liderado pelo Gladstone Investigator Isha, Jain, PhD, aparece em Nature Metabolism. A descoberta principal é simples, mas explosiva: uma proteína quebrada permite que o oxigênio se acumule até prejudicar o cérebro. Respirar menos oxigênio corrige o equilíbrio.
Como o baixo nível de oxigênio protege contra doenças mitocondriais
Aqui está o mecânico. As mitocôndrias são as usinas de energia de suas células. Eles usam oxigênio para queimar combustível. Especificamente, eles usam o Complexo 1, uma enorme máquina molecular.
Ankur Garg, pós-doutorando no laboratório de Jain e primeiro autor do estudo, diz isso claramente.
“Cada vez que respiramos, 9% do oxigênio vai para as mitocôndrias.”
Espere, ele realmente disse 90. Meu erro de digitação, o fato dele. Mas o ponto é válido. Esses 90 por cento são queimados. Usado. Perdido.
Se o Complexo 1 estiver quebrado? O oxigênio não é usado. Ele fica lá. Acumula. Torna-se tóxico.
Essa toxicidade causa danos cerebrais. Vemos isso na 3-MGA, uma doença infantil fatal. Vemos isso na síndrome de Leigh. Vemos ecos no Parkinson. O problema não é falta de energia. O problema é o backup de oxigênio.
Então, por que não apenas consertar o complexo? Difícil de fazer. A genética é confusa. Em vez disso, os pesquisadores perguntaram: e se simplesmente fecharmos a torneira?
Quais genes respondem à terapia de hipóxia?
Jain perseguiu essa questão por dez anos. Ela sabe que as condições de alta altitude ajudam algumas condições. O diabetes responde. Os tumores diminuem. Pacientes com síndrome de Leigh se saem melhor.
Mas isso funciona em qualquer lugar?
A equipe precisava de um mapa. Eles não adivinharam. Eles analisaram os dados.
Uma enorme tela anterior mostrou genes que odeiam o ar normal. Essas células lutam com 21% de oxigênio. Eles prosperam quando esse número cai. A equipe pegou esses genes. Cruzei-os com genes de doenças conhecidas.
A lista encolheu de milhões para 75.
Um gene se destacou: HTRA2.
Não é apenas um nome aleatório. É um inspetor de controle de qualidade. Juntamente com outra proteína, CLPB, mantém o Complexo 1 limpo.
“Essas duas proteínas agem como uma equipe de limpeza dentro das mitocôndrias.”
Quando HTRA2 está faltando? A tripulação desiste. Proteínas mal dobradas obstruem a máquina. Complexo 1 engasga. O oxigênio se acumula. As células cerebrais morrem.
Isso é comum na degeneração dos neurônios motores. Ele está vinculado a dezenas de outros distúrbios. Se a hipóxia resolver o problema do HTRA2, poderá resolver muitos problemas.
O tratamento com baixo oxigênio pode triplicar as taxas de sobrevivência dos ratos?
Eles não olharam apenas para as células. Eles olharam para ratos vivos.
Camundongos deficientes em HTRA2 adoecem. Seus neurônios motores degeneram. Seus cérebros inflamam. Especificamente, o estriado sofre. Esta parte controla o movimento.
Então, eles mudaram o ar.
Nem um pouco. Eles reduziram a porcentagem de oxigênio abaixo do padrão de 21%. O efeito foi dramático.
O tempo de sobrevivência triplicou.
Isso é um aumento de três vezes na vida.
A inflamação no estriado diminuiu. A função cerebral melhorou. O acúmulo de oxigênio tóxico foi compensado. As células não precisavam de uma proteína fixa. Eles só precisavam de menos oxigênio para queimar.
“Esta proteína está ligada a muitas condições”, observa Jain. “A terapia com hipóxia pode ser transformadora.”
Por que não dar máscaras de oxigênio aos pacientes?
Respirar ar especial não é exatamente portátil. Você não pode colocar uma barraca hipóxica no pronto-socorro de um hospital.
Mas você não precisa.
Os pesquisadores estão construindo uma pílula. HypoxyStat está em desenvolvimento.
Seu objetivo é imitar quimicamente o baixo teor de oxigênio. Uma injeção. Um comprimido. Não é necessário tanque.
“Nenhum tratamento está uniformemente disponível para doenças mitocondriais”, diz Jain.
Esse é o obstáculo. A maioria dos medicamentos tem como alvo uma ruptura genética específica. Isso tem como alvo um caminho. Trata o sintoma (toxicidade do oxigênio), independentemente da causa raiz.
Se o mecanismo for verdadeiro em humanos, um medicamento poderá tratar centenas de variações genéticas. De doenças pediátricas raras a cérebros envelhecidos.
A hipóxia funciona para Parkinson ou envelhecimento prematuro?
Talvez.
O jornal ainda não diz sim. Mas a biologia conecta.
O excesso de oxigênio está ligado ao estresse oxidativo. Isso impulsiona o envelhecimento. Isso impulsiona a progressão do Parkinson. As mesmas falhas do Complexo 1 aparecem em vários diagnósticos.
A questão muda. Não “o baixo nível de oxigênio é ruim?” Mas “onde é que o nosso corpo já luta para processar o oxigénio?”
Cada doença mitocondrial. Cada caso de disfunção do Complexo 1.
O “mostrador de oxigênio” pode precisar ser desligado para milhões de pessoas.
Os ratos sobreviveram. A limpeza das proteínas falhou, então eles pararam de comer ar.
Os testes em humanos são os próximos. Se o HypoxyStat funcionar, o tratamento padrão para crises de energia cerebral mudará para sempre. Vamos parar de bombear ar. Vamos começar a protegê-lo.
