Коливання рівня естрогену змінюють те, як препарати проникають у мозок. Саме цей фактор став «зниклою змінною» у випадку з давунетидом.
Експериментальний препарат давунетид, призначений для лікування дегенеративних захворювань, спочатку показував обнадійливі результати. Проте понад десять років тому ключове випробування ІІІ фази провалилося. p align=”justify”> Графік результатів був плоскою лінією. Компанія Alion Therapeutics припинила розробку. Але дані нікуди не зникли. Вони просто лежали там. Ігноровані.
Вчені заглибились у аналіз. Вони звернули увагу на жінок. А точніше – на їхні менструальні цикли. Відкриття полягало не в тому, що препарат працював сам по собі, а в тому, що його ефективність залежала виключно від рівня естрогену, що циркулює в даний момент. Лікування, яке видається марним, може виявитися блискучим, залежно від фази менструального циклу. Або його відсутність.
«Дуже часто захворювання мозку регулюються стероїдними гормонами, і це не враховується, що є серйозною проблемою», – Єнс Панке
Примара в даних
Ілана Гозес із Університету Тель-Авіва займається вивченням цього білка вже два десятиліття. Давунетид виробляють із природного мозкового білка ADNP, який регулюється статевими гормонами. У дослідженнях на тваринах він зміцнював мікротрубочки – “транспортні дороги” всередині клітин. Це мало запобігти накопиченню токсичних клубків тау-білків, характерних, наприклад, для хвороби Альцгеймера.
Потім настав 2014 рік. Інтраназальну версію препарату випробовували при прогресивному над’ядерному паралічі – рідкісному захворюванні, викликаному накопиченням тау-білка.
Нічого не сталося.
Або так здавалося. Дані агрегували. Чоловіків та жінок звалили в одну купу. Середні значення приховують істину.
Гозес вивчила генетичну активність мишей з мутаціями в гені ADNP. Генетична відповідь у самців? Майже нічого спільного із відповіддю у самок. “Це був як спалах лампочки”, – сказала вона.
Вони поділили людські дані по підлозі. Для жінок із паралічем препарат спрацював. Він уповільнив прогрес хвороби. Захищав від втрати мови, проблем із ковтанням та інших ознак ушкодження. А у чоловіків? Не так вже й ефективно.
Чи помічали ви, як часто результати в ранніх статтях описуються як «суперечливі»?
Чому це важливо
Тепер тривають нові експерименти. Давунетид з флуоресцентною міткою вводили мишам. Самки поглинали більше препарату, коли рівень їхнього естрогену досягав піку. Те саме спостерігалося у восьми чоловік (шість жінок і два чоловіки). У жінок концентрація препарату в плазмі була вищою, ніж у чоловіків.
Естроген змінює правила гри. Він коригує кровотік. Змінює те, як печінка переробляє ліки. Регулює проникність гематоенцефалічного бар’єру. За словами Гозес, він контролює “ворота”.
Панка погоджується, що гормони є потужними регуляторами. Але ситуація складна. Йдеться не просто про наявність чи відсутність гормонів. Важливий рівень концентрації. Має значення локалізація.
Панке раніше стикався з такою упередженістю. Фінголімоід, препарат для лікування розсіяного склерозу, працював значно краще на жіночих моделях мишей при хворобі Хантінгтона. Однак він попереджає про надмірну інтерпретацію. Розмір вибірки крихітний. Нові дані отримані мишах. Вісім людей – це навряд чи помітний сплеск у клінічних даних. Слід ставитись до висновків з обережністю. З великою обережністю.
Пропущена змінна
Обидва дослідники вказують на системну помилку. У випробуваннях рідко вимірюють гормональний статус. Навіть якщо дані пізніше поділяють на підлозі, вікно біологічного контексту вже закрито.
Хвороба може виявлятися по-різному у чоловіків та жінок. Препарат – це та сама таблетка, але він поводиться по-різному.
«Гормональний статус впливатиме на те, як діє препарат, навіть якщо це той самий препарат.»
Сьогодні давунетид продовжує своє існування: ліцензію передано компанії ExoNavis Therapy. Гозес, віце-президент з розробки ліків, планує нові випробування з поділом на підлогу для синдрому ADNP та інших станів. Цикл замикається знову. Цього разу ми стежитимемо за припливом.
