Les niveaux fluctuants d’œstrogènes modifient la façon dont les médicaments pénètrent dans le cerveau. C’était la variable manquante dans Davunetide.
Un médicament expérimental destiné aux maladies dégénératives, le davunetide, s’est montré très prometteur. Puis, il y a plus de dix ans, un essai pivot de phase 3 a échoué. Ligne plate. Allon Therapeutic a arrêté son développement. Mais les données n’ont pas disparu. Il est resté là. Ignoré.
Les scientifiques ont creusé plus profondément. Ils regardaient les femmes. Plus précisément, à leurs cycles. La révélation n’était pas que le médicament fonctionnait exactement, mais que son efficacité dépendait entièrement de la quantité d’œstrogènes circulant à un moment donné. Un traitement qui semble inutile peut être génial selon la phase du cycle menstruel. Ou son absence.
« Il est très courant que les maladies cérébrales [soient régulées] par les hormones stéroïdes et que cela ne soit pas pris en compte, ce qui constitue un problème. » —Jens Pahnke
Le fantôme dans les données
Illana Gozes de l’Université de Tel Aviv en Israël travaille sur cette protéine depuis deux décennies. Le davunetide provient d’une protéine naturelle du cerveau, l’ADNP, régulée par les hormones sexuelles. Dans les études animales, il a renforcé les microtubules, les voies de transport à l’intérieur des cellules. Cela aurait dû empêcher les protéines tau de former des enchevêtrements toxiques. Comme dans la maladie d’Alzheimer.
Puis vint 2014. Une version intranasale du médicament a été testée pour la pslalsie supranucléaire progressive, une maladie rare provoquée par l’accumulation de tau.
Rien ne s’est passé.
C’est du moins ce qu’il semblait. Les données ont été agrégées. Hommes et femmes ont été jetés dans le même seau. Les moyennes cachent la vérité.
Gozes a examiné l’activité génétique chez des souris présentant des mutations ADNP. La réponse génétique chez les mâles ? Presque rien de commun avec les femelles. “Qu’est-ce qui ressemblait vraiment à une ampoule”, a-t-elle déclaré.
Ils ont séparé les données humaines par sexe. Pour les femmes paralysées, le médicament a fonctionné. Cela a ralenti la maladie. Protégé contre la perte d’élocution, les problèmes de déglutition et autres signes de dommages. Hommes? Pas tellement.
Avez-vous déjà remarqué à quelle fréquence les résultats sont « mitigés » dans les premiers articles ?
Pourquoi c’est important
Maintenant, de nouvelles expériences. Davunetide marqué par fluorescence chez la souris. Les femmes absorbaient davantage de médicament lorsque leur œstrogène atteignait son maximum. Idem chez huit humains (six femmes, deux hommes). Les femmes présentaient des concentrations plasmatiques de médicament plus élevées que les hommes.
L’œstrogène change les règles. Cela modifie le flux sanguin. Cela modifie la façon dont le foie traite les médicaments. Il ajuste la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique. dit Gozes. Il contrôle la porte.
Pahnke convient que les hormones sont de puissants régulateurs. Mais c’est compliqué. Pas seulement une présence ou une absence. Mais concentration. L’emplacement compte.
Pahnke avait déjà constaté un biais similaire. Le Fingolimod, un médicament contre la sclérose en plaques, a bien mieux fonctionné sur des modèles de souris femelles atteintes de la maladie de Huntington. Il met cependant en garde contre toute surinterprétation. La taille des échantillons est minuscule. Les nouvelles découvertes sont des souris. Huit humains, c’est à peine une erreur dans les données cliniques. Considérez la conclusion avec prudence. Grosse prudence.
La variable négligée
Les deux chercheurs pointent du doigt une faille systémique. Les essais mesurent rarement le statut hormonal. Même s’ils séparent ultérieurement les données par sexe, la fenêtre du contexte biologique a déjà disparu.
La maladie peut être différente chez les hommes et chez les femmes. Le médicament est la même pilule, mais il se comporte différemment.
“Le statut hormonal va affecter la façon dont le médicament agit, même s’il s’agit du même médicament.”
Davunetide perdure désormais sous licence ExoNavis Therapy. Gozes, vice-président du développement des médicaments, prévoit de nouveaux essais stratifiés selon le sexe pour le syndrome ADNP et bien plus encore. Le cycle tourne à nouveau. Cette fois, nous surveillerons la marée.
