Schwankende Östrogenspiegel verändern die Art und Weise, wie Medikamente ins Gehirn gelangen. Das war die fehlende Variable in Davunetide.
Ein experimentelles Medikament zur Behandlung degenerativer Erkrankungen, Davunetid, erwies sich schon früh als vielversprechend. Dann, vor mehr als zehn Jahren, scheiterte eine entscheidende Phase-3-Studie. Flache Linie. Allon Therapeutic hat die Entwicklung eingestellt. Aber die Daten sind nicht verschwunden. Es saß einfach da. Ignoriert.
Wissenschaftler haben tiefer gegraben. Sie schauten Frauen an. Insbesondere bei ihren Zyklen. Die Erkenntnis war nicht, dass das Medikament genau wirkte, sondern dass seine Wirksamkeit vollständig davon abhing, wie viel Östrogen zu einem bestimmten Zeitpunkt im Umlauf war. Eine Behandlung, die nutzlos erscheint, kann je nach Phase des Menstruationszyklus brillant sein. Oder das Fehlen davon.
„Es kommt sehr häufig vor, dass Gehirnerkrankungen durch Steroidhormone reguliert werden und das nicht berücksichtigt wird, was ein Problem darstellt.“ —Jens Pahnke
Der Geist in den Daten
Illana Gozes von der Universität Tel Aviv Israel arbeitet seit zwei Jahrzehnten an diesem Protein. Davunetid stammt aus einem natürlichen Gehirnprotein, ADNP, das durch Sexualhormone reguliert wird. In Tierversuchen stärkte es Mikrotubuli – die Transportstraßen innerhalb der Zellen. Dies hätte verhindern sollen, dass Tau-Proteine toxische Knäuel bilden. Wie bei Alzheimer.
Dann kam das Jahr 2014. Eine intranasale Version des Medikaments wurde auf progressive supranukleäre Pslalsie getestet, eine seltene Krankheit, die durch Tau-Akkumulation verursacht wird.
Es ist nichts passiert.
Zumindest schien es so. Die Daten wurden aggregiert. Männer und Frauen wurden in einen Eimer geworfen. Durchschnittswerte verbergen die Wahrheit.
Gozes untersuchte die genetische Aktivität bei Mäusen mit ADNP-Mutationen. Die genetische Reaktion bei Männern? Fast nichts gemeinsam mit Frauen. „Was wirklich wie eine Glühbirne war“, sagte sie.
Sie zerlegten die menschlichen Daten nach Geschlecht. Bei Frauen mit Lähmung wirkte das Medikament. Es verlangsamte die Krankheit. Geschützt vor Sprachverlust, Schluckbeschwerden und anderen Anzeichen von Schäden. Männer? Nicht so sehr.
Ist Ihnen jemals aufgefallen, wie oft die Ergebnisse in frühen Arbeiten „uneinheitlich“ sind?
Warum es wichtig ist
Nun, neue Experimente. Fluoreszierend markiertes Davunetid bei Mäusen. Frauen nahmen mehr Medikamente auf, wenn ihr Östrogen ihren Höhepunkt erreichte. Das Gleiche gilt für acht Menschen (sechs Frauen, zwei Männer). Frauen hatten höhere Wirkstoffkonzentrationen im Plasma als Männer.
Östrogen ändert die Regeln. Es optimiert die Durchblutung. Es verändert die Art und Weise, wie die Leber Medikamente verarbeitet. Es reguliert die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke. Gozes sagt. Es steuert das Tor.
Pahnke stimmt zu, dass Hormone wirksame Regulatoren sind. Aber es ist kompliziert. Nicht nur Anwesenheit oder Abwesenheit. Aber Konzentration. Der Standort ist wichtig.
Pahnke sah zuvor eine ähnliche Voreingenommenheit. Fingolimod, ein Medikament gegen Multiple Sklerose, wirkte in weiblichen Mausmodellen bei Huntington deutlich besser. Dennoch warnt er vor einer Überinterpretation. Die Stichprobengrößen sind winzig. Bei den neuen Erkenntnissen handelt es sich um Mäuse. Acht Menschen sind in den klinischen Daten kaum ein Ausreißer. Behandeln Sie die Schlussfolgerung mit Vorsicht. Große Vorsicht.
Die übersehene Variable
Beide Forscher weisen auf einen systemischen Fehler hin. Studien messen selten den Hormonstatus. Selbst wenn sie die Daten später nach Geschlecht trennen, ist das Fenster des biologischen Kontexts bereits verschwunden.
Die Krankheit kann bei Männern und Frauen unterschiedlich aussehen. Das Medikament ist die gleiche Pille, aber es verhält sich anders.
„Der Hormonstatus wird die Wirkung des Medikaments beeinflussen, auch wenn es sich um dasselbe Medikament handelt.“
Davunetide ist nun auch für die ExoNavis-Therapie lizenziert. Gozes, Vizepräsident für Arzneimittelentwicklung, plant neue geschlechtsstratifizierte Studien zum ADNP-Syndrom und mehr. Der Kreislauf dreht sich erneut. Dieses Mal werden wir die Gezeiten beobachten.
