Fluctuerende oestrogeenspiegels veranderen de manier waarop medicijnen de hersenen binnendringen. Dat was de ontbrekende variabele in davunetide.
Een experimenteel medicijn bedoeld voor degeneratieve aandoeningen, davunetide, bleek al vroeg veelbelovend. Toen, meer dan tien jaar geleden, mislukte een cruciale fase 3-studie. Platte lijn. Allon Therapeutic stopte de ontwikkeling. Maar de gegevens zijn niet verdwenen. Het zat daar gewoon. Genegeerd.
Wetenschappers groeven dieper. Ze keken naar vrouwen. Specifiek, tijdens hun cycli. De onthulling was niet dat het medicijn precies werkte, maar dat de effectiviteit ervan volledig afhing van de hoeveelheid oestrogeen die op een bepaald moment circuleerde. Een behandeling die nutteloos lijkt, kan briljant zijn, afhankelijk van de fase van de menstruatiecyclus. Of het ontbreken daarvan.
“Het komt heel vaak voor dat hersenziekten worden gereguleerd door steroïde hormonen en daar wordt geen rekening mee gehouden, wat een probleem is.” —Jens Pahnke
Het spook in de gegevens
Illana Gozes van de Tel Aviv Israel University werkt al twintig jaar aan dit eiwit. Davunetide is afkomstig van een natuurlijk herseneiwit, ADNP, dat wordt gereguleerd door geslachtshormonen. In dierstudies versterkte het de microtubuli – de transportwegen in de cellen. Dit had moeten voorkomen dat tau-eiwitten giftige klitten opbouwden. Zoals bij Alzheimer.
Toen kwam 2014. Een intranasale versie van het medicijn werd getest op progressieve supranucleaire pslalsy, een zeldzame ziekte veroorzaakt door ophoping van tau.
Er gebeurde niets.
Of zo leek het. De gegevens zijn samengevoegd. Mannen en vrouwen werden in één emmer gedumpt. Gemiddelden verbergen de waarheid.
Gozes keek naar genetische activiteit bij muizen met ADNP-mutaties. De genetische respons bij mannen? Bijna niets gemeen met vrouwen. “Wat echt op een gloeilamp leek”, zei ze.
Ze hebben de menselijke gegevens uit elkaar gehaald op basis van geslacht. Voor vrouwen met de verlamming werkte het medicijn. Het vertraagde de ziekte. Beschermd tegen spraakverlies, slikproblemen en andere tekenen van schade. Heren? Niet zo veel.
Is het je ooit opgevallen hoe vaak de resultaten in vroege artikelen ‘gemengd’ zijn?
Waarom het ertoe doet
Nu nieuwe experimenten. Fluorescerend gemerkt davunetide bij muizen. Vrouwtjes absorbeerden meer medicijn toen hun oestrogeen zijn piek bereikte. Hetzelfde bij acht mensen (zes vrouwen, twee mannen). Vrouwen hadden hogere geneesmiddelconcentraties in hun plasma dan mannen.
Oestrogeen verandert de regels. Het verbetert de bloedstroom. Het verandert de manier waarop de lever medicijnen verwerkt. Het past de doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière aan. zegt Gozes. Deze controleert de poort.
Pahnke is het ermee eens dat hormonen krachtige regulatoren zijn. Maar het is ingewikkeld. Niet alleen aanwezigheid of afwezigheid. Maar concentratie. Locatie is belangrijk.
Pahnke zag eerder een soortgelijk vooroordeel. Fingolimod, een medicijn tegen multiple sclerose, werkte veel beter in vrouwelijke muismodellen voor de ziekte van Huntington. Toch waarschuwt hij voor overinterpretatie. De steekproefomvang is klein. De nieuwe bevindingen zijn muizen. Acht mensen is nauwelijks een piepje in de klinische gegevens. Wees voorzichtig met de conclusie. Grote voorzichtigheid.
De over het hoofd geziene variabele
Beide onderzoekers wijzen op een systeemfout. Proeven meten zelden de hormonale status. Zelfs als ze de gegevens later op geslacht scheiden, is het venster van de biologische context al verdwenen.
De ziekte kan er bij mannen en vrouwen anders uitzien. Het medicijn is dezelfde pil, maar gedraagt zich anders.
“De hormonale status zal de werking van het medicijn beïnvloeden, ook al is het hetzelfde medicijn.”
Davunetide leeft voort en is nu in licentie gegeven aan ExoNavis Therapy. Gozes, vice-president van de geneesmiddelenontwikkeling, plant nieuwe naar sekse gestratificeerde onderzoeken naar het ADNP-syndroom en meer. De cyclus draait opnieuw. Deze keer kijken we naar het getij.
