Wahania poziomu estrogenów wpływają na sposób, w jaki leki dostają się do mózgu. To właśnie ten czynnik stał się „brakującą zmienną” w przypadku davunetide.
Eksperymentalny lek davunetide, przeznaczony do leczenia chorób zwyrodnieniowych, początkowo dał obiecujące wyniki. Jednak ponad dziesięć lat temu kluczowe badanie III fazy nie powiodło się. Wykres wyników był płaską linią. Alion Therapeutics zatrzymał rozwój. Ale dane nigdzie nie zniknęły. Po prostu tam leżeli. Ignorowane.
Naukowcy zagłębili się w analizę. Skupili swoją uwagę na kobietach. A raczej na ich cykle menstruacyjne. Odkrycie nie polegało na tym, że lek działał sam, ale że jego skuteczność zależała wyłącznie od poziomu aktualnie krążącego estrogenu. Zabieg, który wydaje się bezużyteczny, może okazać się genialny, w zależności od fazy cyklu miesiączkowego. Lub jego brak.
„Bardzo często choroby mózgu są regulowane przez hormony steroidowe, a tego nie bierze się pod uwagę, a to poważny problem” – Jens Pahnke
Duch w danych
Illana Gozes z Uniwersytetu w Tel Awiwie bada to białko od dwóch dekad. Davunetide jest wytwarzany z naturalnie występującego białka mózgowego ADNP, którego działanie regulują hormony płciowe. W badaniach na zwierzętach wzmacniał mikrotubule – „autostrady transportowe” wewnątrz komórek. Miało to zapobiegać gromadzeniu się toksycznych splątków białek tau, charakterystycznych np. dla choroby Alzheimera.
Potem przyszedł rok 2014. Donosową wersję leku testowano w leczeniu postępującego porażenia nadjądrowego – rzadkiej choroby spowodowanej nagromadzeniem białka tau.
Nic się nie stało.
A przynajmniej tak się wydawało. Dane zostały zagregowane. Mężczyźni i kobiety byli wrzucani do jednego worka. Średnie ukrywają prawdę.
Gozes badał aktywność genetyczną u myszy z mutacjami w genie ADNP. Odpowiedź genetyczna u mężczyzn? Prawie nic wspólnego z reakcją u kobiet. „To było tak, jakby przepaliła się żarówka” – dodała.
Oddzielili dane ludzkie według płci. W przypadku kobiet z paraliżem lek zadziałał. Spowalniał postęp choroby. Chronione przed utratą mowy, problemami z połykaniem i innymi oznakami uszkodzeń. A co z mężczyznami? Niezbyt skuteczny.
Czy zauważyłeś, jak często wyniki wczesnych artykułów są określane jako „sprzeczne”?
Dlaczego to jest ważne?
Teraz trwają nowe eksperymenty. Myszom podawano znakowany fluorescencyjnie davunetide. Kobiety wchłonęły więcej leku, gdy ich poziom estrogenu osiągnął szczyt. To samo zaobserwowano u ośmiu osób (sześciu kobiet i dwóch mężczyzn). U kobiet stężenie leku w osoczu krwi było wyższe niż u mężczyzn.
Estrogen zmienia zasady gry. Poprawia przepływ krwi. Zmienia sposób, w jaki wątroba przetwarza leki. Reguluje przepuszczalność bariery krew-mózg. Według Gozesa to on kontroluje „bramę”.
Pahnke zgadza się, że hormony są potężnymi regulatorami. Ale sytuacja jest skomplikowana. Nie chodzi tylko o obecność lub brak hormonów. Ważny jest ich poziom koncentracji. Lokalizacja ma znaczenie.
Pahnke spotkał się już wcześniej z podobnymi uprzedzeniami. Fingolimoid, lek stosowany w leczeniu stwardnienia rozsianego, działał znacznie lepiej w modelach samic myszy chorych na chorobę Huntingtona. Przestrzega jednak przed nadinterpretacją. Wielkość próbki jest niewielka. Nowe dane uzyskano na myszach. Osiem osób to ledwo zauważalna różnica w danych klinicznych. Wnioski należy traktować z ostrożnością. Z wielką starannością.
Brakująca zmienna
Obydwaj badacze wskazują na błąd systemowy. W badaniach rzadko mierzy się stan hormonalny. Nawet jeśli później dane zostaną rozdzielone według płci, okno kontekstu biologicznego już się zamknęło.
Choroba może objawiać się inaczej u mężczyzn i kobiet. Lek jest tą samą pigułką, ale zachowuje się inaczej.
„Stan hormonalny będzie miał wpływ na działanie leku, nawet jeśli jest to ten sam lek.”
Dziś davunetide istnieje nadal: licencja została przeniesiona na firmę ExoNavis Therapy. Gozes, wiceprezes ds. rozwoju leków, planuje nowe badania ze strategią płciową dotyczące ADNP i innych schorzeń. Cykl ponownie się zamyka. Tym razem będziemy podążać za prądem.
